基于影像组学，看其如何应用到儿童胰胆管合流异常胆管炎症

互推小编 2024-01-19

引言

胰胆管合流异常（PBM）是由于胰胆管共同管过长，致使Oddi括约肌不能控制和调节胰胆管汇合部而引起胆胰汇合部流体力学发生变化，从而发生胰液返流入胆总管内。长时间的胰液返流入胆总管导致胆总管上皮弹力纤维断裂、破坏脱落，引起胆总管壁慢性炎症、胆道结石、胆总管囊肿形成，甚至胆道恶变。

当胆总管内压力增高到一定程度后，最终可以导致胆汁返流入胰管内，并引起胰腺炎等并发症的发生。对于确诊PBM的患儿，即使没有临床症状，如果情况合适，仍需尽早手术治疗。胆管炎症可能会引起术中胆道穿孔、术后残余胆管上皮癌变，是影响手术安全和患者预后的一项重要因素。因此术前判断胰胆管合流异常患儿胆道炎症情况对于治疗方案及手术时机的选定是十分重要的。

一、对象与方法

1、研究对象

本研究回顾性分析了2015年1月至2021年10月在某儿童医院治疗的胰胆管合流异常患儿。所有受试者检查前均由其监护人签署知情同意书。

纳入标准：1.经术中胆道造影（IOC）证实为PBM的患儿，PBM被定义为IOC检测到的十二指肠壁外的胰胆管合流部共同管长度>5mmmm，并根据Kommi分型方法对PBM进行分类；2.患儿在术前两周内经腹部增强CT检查并具有5mmmm层厚扫描的肝脏门静脉期图像；3.有胆总管组织的病理资料。排除标准：L低质量成像；2.临床资料不完整。

研究对象及研究流程图

2、分组方法

根据术中提取的胆管组织的病理结果，将患儿分为胆管炎症组及无胆管炎症组。对于胆管病理组织切片的判读由两名专业的病理科医师进行。胆管组织HE切片制备过程及胆管炎症判定标准如下：

取材自术中切除的胆总管组织，取材时避开充血以及出血明显的区域，立即置入10%中性福尔马林固定液中进行固定24小时。脱水透明后采用常规方法进行石蜡包埋，使用LKB-V型超薄切片机5nmm厚切片每块组织连续切片5张，随后将薄片水浴烫平烘干。

通过二甲苯进行脱蜡，再分别予以无水酒精、95%浓度酒精、80%浓度酒精、70%浓度酒精、蒸馏水蜡脱水洗后进行染色操作，先后将苏木精及伊红染料加入其中，完成HE染色。最后用中性树脂封片，两名病理科医师分别在显微镜下观察结果。

2、临床预测模型的建立

（1）临床资料及影像图像的评估

使用苏州大学附属儿童医院医院信息系统收集所有受试者的临床特征，包括年龄、性别、临床表现（腹痛、黄疽、发热、呕吐）、实验室检查（血白细胞计数）。所有纳入的受试者均在手术前接受了腹部增强CT检查，并有IOC的图像资料。增强CT和IOC图像是从影像归档和通信系统（pACS）中匿名检索的。

两名对患者临床结果不知情的放射科医师评估了CT和IOC特征，包括胆总管壁的增强程度（门静脉期增强程度与肝脏相仿或高于肝脏被认为是有显著的增强）、肝门及胆囊周围是否有游离积液、是否伴有TodaniLVa型先天性胆管扩张（CBD）、PBM的分类、以及胆总管最大横截面宽度。

胆总管最大横截面宽度取两名医师测量值的平均数。如两名医师对胆总管壁的增强程度、肝门及胆囊周围是否有游离积液、PBM的分类以及是否伴有TodaniLVa型CBD的判断不统一时，将与更高年资的放射科医师进行讨论，直到得出统一结论。

增强CT检查方法如下：

（1）扫描设备：美国通用电气公司

（2）扫描方法：患者在检查前禁食4小时以上，取仰卧位，对配合度欠佳的婴幼儿检查前先行0.5mmL/kg的10%水合氯醛镇静灌肠后行CT检查，CT增强扫描用非离子型对比剂与生理盐水按照一定体积比进行稀释，注射的时间为15-20s，总量（1.5-2.0）mmL/kg。流速=总量/注射时间。

PBM患者增强CT

a.横断位原始图像；B.冠状位重建图像。一：胆总管壁明显强化，周围见游离积液

伴有iVa型CBD的PBM患者腹部增强CT图像（一：表现为肝内外胆管多发扩张）。a、B.横断位原始图像；C、D.冠状位重建图像。

术中胆道造影（IOC）方法如下：

受试者在接受肝管和空肠吻合术时，探查胆囊并用穿刺针刺入，经套管针向胆囊内注入非离子型对比剂约30mmL，采用C型臂X线机多角度透视并射片。

对于合并巨大胆总管囊肿或十二指肠向前移位影响胰胆管合流处解剖结构观察的受试者，使用选择性胰胆管造影术：将胆总管近端暂时夹闭，在胆总管远端穿刺注入欧奈派克，采用C型臂X线机多角度透视、摄片并观察胰胆管汇合处情况、Oddi括约肌的情况。

IOC图像显示PBMKommi分型（―：胰胆管合流处）：a.i型，在胰胆管汇合处，胆总管汇入主胰管中，呈近似直角连接；B.II型，在胰胆管合流处，主胰管以锐角汇入胆总管；C.mm型，胰胆管合流处表现为与其他两种类型不同的更复杂的情况。

（2）影像组学预测模型的建立

构建影像组学胆管炎症预测模型流程图

（3）图像分割、预处理和特征提取

本研究中所有的受试者均在手术前两周内进行了腹部增强CT扫描，门静脉期CT图像是从pACS中检索获得的，用于特征提取。

两名对患者的临床结果不知情的放射科医生，他们通过以下方式描绘了胆总管的感兴趣区域（ROi）：使用在开源软件3-DsLiCer运行的Segmmert Editor程序，逐层手动勾画显影的胆总管及其内容物，然后在软件中形成3D的感兴趣区域。

3D感兴趣区域勾画示意图

为了保证研究的可重复性，首先运用在3-DsLiCer上运行的RaDiommiCs程序对所有图像进行重采样处理，重采样的体素设置为1.0XL.0X1.0mmmm3，并使用高斯-拉普拉（LoG）滤波器、小波滤波器对图像进行预处理。对图像运用LoG滤波器进行预处理可以使图像降噪，提高对噪声和离散点的鲁棒性。

小波滤波器可以在一定程度上降低图像中噪声的影响。然后，运用相同的程序，在所有的ROi中提取八项常见的特征组，包括：密度特征、灰度依赖矩阵（GLDmm）特征、灰度共生矩阵（GLCmm）、灰度游程矩阵（GLRLmm）特征、领域灰度差值矩阵（nGTDmm）特征、灰度区域大小矩阵（GLSZmm）特征、shape2D及shape3D特征。总共从增强CT的门静脉期图像中提取了1223个影像组学特征。

（4）观察者组内及观察者组间组学特征提取的可重复性分析

从增强CT扫描的门静脉期图像中随机抽取的30个样本，两名放射科医师测量了观察者组内和观察者组间对影像组学特征的一致性的可重复性。为了评估观察者内的可重复性，医师1间隔一周时间按照相同的程序对抽取的30个样本进行了两次ROi描绘，并进行一致性评估。

同时，医师2对相同的30个样本独立描绘了一次ROi，通过将结果与医师1第一次ROi描绘中提取的影像组学特征进行比较来评估观察者组间的一致性。iCC用于评估观察者组内和观察者组间的一致性，平均iCC分数大于0.75被认为具有良好的一致性。

（5）降维及图像特征筛选

首先，运用Z-SCORE标准化对训练组及测试组中所有特征进行归一化处理。然后，为了减少维度在建模过程中造成的影像组学特征的偏差，采用两个步骤来对训练组中的特征进行降维及筛选。首先，通过独立样本t检验对训练组中所有的特征进行测试，以选择训练组的潜在重要特征。

不符合上述任一测试的特征被排除在外。然后，运用最小绝对值收敛和选择算子（LaSSO）执行特征选择，以提高所产生的统计模型的评估准确性和可解释性。并使用交叉验证进行特征选择。

（6）建立影像组学模型并验证、评价其效能

使用Logisitic回归和支持向量机（SVmm）两种经典机器学习建模方法对训练组筛选出的影像组学特征进行影像组学预测模型的建模，得到训练组影像组学预测模型。最佳影像组学预测模型的评估主要依赖于ROC曲线下面积（aUC）。将独立的测试组数据分别带入建立的Logisitic回归影像组学预测模型及SVmm影像组学预测模型中。

3、临床-影像组学预测模型的建立

基于二元多因素Logisitic回归，将影像组学特征与临床特征结合以创建临床-影像组学预测模型。对临床模型、影像组学预测模型及临床-影像组学预测模型的效能进行比较，以确定儿童PBM的胆总管炎症检测的最佳模型。

二、结果

1、临床特征的选择及临床预测模型的建立

（1）PBM患儿的临床特征选择：

本研究共纳入77名受试者。77名受试者的平均年龄为41.1个月（范围：1-170个月）。其中，男性23人（32.3%），女性54人（67.7%）。21名患者被划分为炎症组，56名患者划分为无炎症组。两组受试者的临床特征见。

炎症组及无炎症组的临床特征

胆管炎症组及无胆管炎症组临床特征发生率

两组患儿年龄呈非正态分布，在炎症组中，21名受试者的中位年龄为26个月；在无炎症组中，56名受试者的中位年龄为34个月，两组受试者年龄的中位数差异不存在统计学意义。在炎症组中，13名（61.9%）患儿WBC超过正常参考值，在非炎症组中，仅有19名（33.9%）患儿WBC超过正常参考值，两组间存在统计学差异。

在炎症组中，女性受试者为16名（76.2%），在非炎症组中，女性患儿为38名（67.9%），两组间无统计学差异（p>0.05）。在炎症组中，出现腹痛、呕吐、发热、黄疸的人数分别为16名、13名、3名及2名，在非炎症组中，分别为41名、26名、10名、8名，两组中出现腹痛、呕吐、发热、黄疸的比例均无统计学差异（p>0.05）。

炎症组患儿胆总管最大横截面宽度平均值为29.4mmmm，无炎症组为23.4mmmm，无统计学差异（p>0.05）。有11例（52.4%）炎症组患者胆总管明显增强，而无炎症组有25例（34.1%）。

此外，炎症组15例（71.4%）患者肝门及胆囊周围有游离积液，无炎症组17例（30.3%）。炎症组12名受试者（57.1%）在CE-CT上显示伴有ToDaniLVa型CBD，在非炎症组中为17例（30.4%）。炎症组及无炎症组i-BmmII型患儿均为16名，分别占本组的76.2%和28.6%。单因素分析显示，肝门及胆囊周围游离积液、PBMII型和伴有ToDaniiVa型CBD与胆管炎症相关（p<0.05）。

（2）临床预测模型建立及其效能：

对筛选出的WBC增高、PBMII型、伴有tODaniLVa型CBD及肝门及胆囊周围游离积液四项临床特征采用后退法构建Logisitic回归临床预测训练组模型，具体参数见表，建立回归模型如下：

LoGit（临床）=-3.6232＋1.1414XWBC±曾高＋2.158LXPBMII型＋0.6262Xt0DaniiVa型CBD＋1.4971X周围游离积液。

Logisitic回归临床预测模型参数

多分类Logisitic回归分析证实肝门及胆囊周围游离积液、PBMII型是预测儿童PBM重度胆管炎的独立相关因素。这些数据与HOSmmeR-LemmeSHOW的拟合优度检验一致（p=0.777）。通过ROC进一步分析Logisitic回归训练组模型，auC=0.854。Logisitic回归测试组模型auC=0.857。

儿童PBM胆管炎症训练组（a）及测试组（B）临床模型ROC曲线

临床模型的预测效能

2、影像组学特征选择及预测模型的建立

（1）观察者组内及观察者组间组学特征提取的可重复性分析

观察者组内的平均iCC为0.795，观察者组间平均iCC为0.779，均大于0.75，认为影像组学特征提取具有良好的可重复性。

（2）降维及特征选取

在提取的1221个影像组学特征中，177个特征呈高斯分布，基于独立样本t检验均显著（pCO.OS）。剩余的1044个特征中mmann-WHimmeyu检验显示1040个显著不同（p<0.050）。因此，共有1217个特征用于LaSSO回归。在1-Se标准下，运用LaSSO进行交叉验证选择了3个特征。

使用LaSSO回归进行特征筛选，当X=0.1216时，得到三个非零系数的影像组学特征。

（3）影像组学预测模型的建立及其效能

影像组学模型在训练组及测试组的效能见下表。在训练组中，基于多变量逻辑回归的影像组学预测模型表现良好，auC为0.870（95%Ci：0.771~0.969），SVmm影像组学预测模型的表现较多变量逻辑回归差，auC为0.698（95%Ci：0.482~0.914）。基于二元多因素Logisitic回归构建，建立的Logisitic回归影像组学模型在测试组中亦表现良好，auC为0.807（95%Ci：0.627~0.988），高于SVmm影像组学预测模型（auC=0.521）。

训练组及测试组的Logisitic回归影像组学预测模型ROC

训练组及测试组的SVmm影像组学预测模型ROC

影像组学预测模型的效能

运用Logisitic回归，对训练组进行建模，建立预测模型如下：LoGit（RaDiOmmiCs）

=-2.6287-1.6800XGRayLeVeLnOnunifOnnitynORmmaLiZeD＋

2.3550XmmaXimmumm＋0.9926XR00tmmeanSquaReD，模型au00.870，与临床预测模型auC无统计学差异（p=0.806）。

训练组Logisitic影像组学预测模型与临床预测模型ROC比较

Logisitic回归影像组学预测模型参数

3、临床-影像组学预测模型的建立

基于筛选的临床影像特征及影像组学特征，运用多变量逻辑回归建立的训练组临床-影像组学模型表现良好，auC为0.923（95%Ci：0.846-1.000），准确度为0.885，敏感度为0.857，特异度为0.897；测试组临床-影像组学模型auO0.882（95%Ci：0.737-1.000），准确度为0.788，敏感度为0.765，特异度为0.857。

训练组临床-影像组学预测模型auC

测试组临床-影像组学预测模型auC

临床-影像组学预测模型的效能

LoGit（COmmBine）

=-4.7579-2.0316XGRayLeVeLnOnunifORmmitynORmmaLiZeD

＋2.0664XmmaXimmumm＋1.1507XROOtmmeanSquaReD＋

L.1449><WBC增高＋1.9926XPBMn型＋1.2696XtODaniiVa型CBD＋1.1269X游离积液。

临床-影像组学预测模型参数

讨论

1、临床特征与胆管炎症的相关性分析

评估PBM类型与儿童PBM胆管上皮炎症是否具有相关性的研究较为罕见。本研究发现PBM类型与儿童PBM是否伴有胆管上皮炎症具有相关性。根据PBMKommi分型，本研究将所有的患者分为三型，包括：i型，在胰胆管汇合处，胆总管汇入主胰管中，呈近似直角连接；II型，在胰胆管汇合处，主胰管以锐角汇入胆总管；IIi型，胰胆管合流处表现为与其他两种类型不同的更复杂的情况。

本研究发现，PBMII型患儿更容易伴发胆管上皮炎症。对于II型PBM患者，胰管在胰胆管汇合处呈锐角汇入胆管。i型PBM胰胆管合流处角度较大，而IIi型PBM患者胰胆管合流部情况复杂，存在侧枝，这都可能导致1型及IIi型PBM较II型PBM胰液更难反流进入胆总管内，从而降低了胆道炎症的发生。不过，这一观点还需要进一步得到研究证实。

PBMKommi分型示意图

多数的儿童PBM患者会伴有CBD，tODani等人将胆管囊性扩张的分类细化为五种类型：i型CBD：胆总管扩张，肝内胆管正常。i型CBD又被分为三种亚型，La型和iC型伴有PBM，La型：囊性扩张伴PBM，这种类型常见于新生儿和婴儿；LB型：扩张不伴PBM；iC型：弥漫性或梭形扩张伴PBM。

II型：n型表现为肝外胆管憩室。IIi型CBD：IIi型为胆总管十二指肠段的局灶性扩张。iV型CBD包括iVa型及iVB型两类。iVa型表现为肝内外胆管多发扩张。

肝内胆管的扩张通常发生在肝门周围，而在肝内较外围的胆管中则很少发生；iVB型极为罕见，表现为仅累及肝外胆管的多发性胆管囊性扩张。V型包括肝内胆管的单个或多个囊性扩张。在tODani的分类中，La型、iC型以及iVa型为CBD伴PBM，但几乎在所有病例中，LB型、II型、mm型、iVB型和V型均不伴PBM。

PBM患者伴发CBD的发生原因现在没有统一的观点，被人们普遍接受的理论之一是由BaBBit等人提出的，他们认为造成CBD的原因是，在胚胎发育过程中，胰胆管合流异常导致的胆道内高压。

在此次研究中，有胆管上皮炎症的PBM患儿中，伴有tODaniiV型CBD的人数比例高于无胆管上皮炎症的PBM患儿（p<0.05）。这表明，伴有tODaniiV型的PBM更容易出现胆道炎症，是否伴有tODaniiV型CBD可以作为预测PBM患儿是否有胆管上皮炎症的因素之一。

CBDtODani分型示意图

本研究中还发现胆管上皮有炎症组患儿CT图像中出现肝门及胆囊周围游离积液的比例高于无炎症组（pCO.OS）。此外，本研究还比较了两组患者胆管最大横截面宽度的平均值，炎症组胆管最大横截面宽度的平均值大于无炎症组，但是这一差异不具有统计学意义（p>0.05），这可能是由于样本量较小导致的，需要进一步研究验证。

本研究进一步对WBC增高、PBMII型、伴有tODaniiVa型CBD以及肝门及胆囊周围游离积液进行二元多因素Logisitic回归分析，证实了PBMII型、肝门及胆囊周围游离积液是预测儿童PBM胆管炎的独立相关因素。

总结

综上所述，在儿童PBM的胆管炎症评估中，单独通过临床资料、影像组学模型均具有一定的诊断能力，但使用二元多因素Logisitic回归构建的临床.影像组学预测模型具有更好的表现，融合临床资料和影像组学特征可进一步提高诊断能力。临床-影像组学胆管炎症模型可以有效的评估儿童PBM是否伴有胆管炎症，为临床诊断治疗PBM患儿胆管炎症提供依据。

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