阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者脂肪因子Metrnl水平及其与炎症和胰岛素抵抗的关系研究

互推小编 2024-02-15

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）是一种睡眠中反复打鼾、夜间间歇低氧、睡眠结构紊乱的慢性疾病，以慢性间歇低氧为主要病理生理特征，参与神经、呼吸、内分泌代谢等多系统疾病的发生发展，进而损害肝脏、脑、心脏、肾脏等器官［1］。临床上常见OSAS与代谢综合征并存现象，共病患者发生心脑血管不良事件、猝死的风险显著提高［2］。OSAS与肥胖密切相关，相关资料显示，40％的肥胖者患有OSAS［3-4］。脂肪组织除了可以储存热量外，还可以释放具有生物活性的脂肪因子［5］。Metrnl是一种新型的脂肪因子，可在寒冷条件下由脂肪组织产生［6］，已有研究证实Metrnl可参与机体代谢疾病的调节，脂肪因子Metrnl在OSAS患者的表达水平如何，与炎症和胰岛素抵抗关系怎样均鲜有文献报道。本研究拟观察OSAS患者Metrnl水平，探讨其与炎性标志物、胰岛素抵抗的关系，以丰富相关机制，为治疗及新药研发靶点的筛选提供思路。

1　资料与方法

1.1　研究对象　选取2021—2022年在内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院老年科住院及本院体检的研究对象119例，依据标准多导睡眠监测结果分为对照组62例，轻度OSAS组31例〔呼吸暂停通气指数（apnea hypopnea index，AHI）：5~15次/h）〕，中重度OSAS组26例（AHI>15次/h）。OSAS诊断及分型依据《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）》［7］。排除标准：（1）合并有严重的心、肺、肝、肾等脏器功能不全及各系统急危重症者；（2）存在感染、手术、出血、疼痛等应激状态者；（3）患有风湿免疫性疾病、恶性肿瘤、神经、精神疾病者。研究对象均知情同意，研究方案经内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院伦理委员会审核批准（伦理号：2023007）。

1.2　研究方法

1.2.1　一般资料和生化指标的收集与检测　收集所有研究对象的年龄、性别、身高、体质量等，计算BMI。睡眠呼吸监测采用SLEEP FAIRY多导睡眠监测仪SF-A30监测，监测至少连续7 h，同时记录所有研究对象的AHI。生化指标检测：空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、尿酸（uric acid，UA）使用BECKMAN COULTER.AU5800全自动生化分析仪测定；糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）采用爱科来糖化检测仪HA-8180检测。

1.2.2　血清脂肪因子Metrnl、炎症因子的检测　清晨空腹采集肘部静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min（离心半径 8 cm），使用ELISA法检测血清Metrnl、核因子κB（NF-κB）、白介素（IL）-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-10、IL-4水平，检测试剂盒均由泉州市九邦生物科技有限公司提供，操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.2.3　胰岛素抵抗的评估　采用稳态模型评估法（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）评估胰岛素抵抗，HOMA-IR=（FINS×FBG）/22.5。

1.3　统计学分析　采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料采用（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，不符合正态分布的资料以M（P25，P75）表示，组间两两比较采用秩和检验；采用偏相关分析探讨Metrnl水平与其他指标的相关性；采用多元线性回归分析探讨OSAS患者Metrnl水平的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　3组一般资料和生化指标的比较　3组BMI、FINS比较，差异有统计学意义（P<0.01）。中重度OSAS组BMI高于对照组、轻度OSAS组，差异有统计学意义（P<0.05）；轻度OSAS组和对照组BMI比较，差异无统计学意义（P>0.05）。中重度OSAS组FINS高于轻度OSAS组、对照组，轻度OSAS组FINS高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。3组性别、年龄、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、FBG、HbA1c比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2　3组Metrnl水平、炎症因子、HOMA-IR比较　3组Metrnl、NF-κB、TNF-α、IL-6、HOMA-IR、IL-10水平比较，差异有统计学意义（P<0.01）。中重度OSAS组Metrnl水平低于轻度OSAS组、对照组，轻度OSAS组Metrnl水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）；轻度OSAS组和中重度OSAS组NF-κB、TNF-α、IL-6、HOMA-IR高于对照组，中重度OSAS组TNF-α、HOMA-IR高于轻度OSAS组、对照组，轻度OSAS组TNF-α、HOMA-IR高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。轻度OSAS组和中重度OSAS组IL-10低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。3组IL-4比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3　Metrnl水平与炎症因子、HOMA-IR的相关性分析　控制BMI、炎症因子、HOMA-IR后，Metrnl水平与AHI呈负相关（P<0.05），控制年龄、BMI、HOMA-IR后，Metrnl水平与促炎因子NF-κB、IL-6、TNF-α呈负相关，与抑炎因子IL-10呈正相关（P<0.05）；控制年龄、NF-κB、炎症因子、BMI后，Metrnl水平与HOMA-IR、FBG、HbA1c呈负相关（P<0.05），见表3。

2.4　影响Metrnl水平的多元线性回归分析　以Metrnl水平为因变量（赋值：实测值），年龄、BMI、FBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、FINS、Metrnl、NF-κB、IL-6、TNF-α、IL-10、IL-4、HOMA-IR（赋值：均为实测值）和性别（赋值：男=1，女=2）为自变量进行单因素分析，将其中P<0.01的指标纳入多元线性回归分析；以Metrnl水平为因变量（赋值：实测值），以BMI、HbA1c、NF-κB、IL-6、TNF-α、IL-10、HOMA-IR为自变量（赋值：均为实测值）进行多元线性回归分析显示，HOMA-IR、IL-6、TNF-α进入了方程（Metrnl=102.534-3.735×HOMA-IR-0.51×IL-6-0.253×TNF-α），是OSAS患者Metrnl水平的影响因素（P<0.05，R2=0.407）。

3　讨论

OSAS的主要病理生理特征是间歇性低氧导致的睡眠碎片化。睡眠不足可导致食欲增加及肥胖［8］，进而增加机体交感神经兴奋、氧化应激、全身炎症［9］等反应引发机体代谢紊乱，亦是代谢综合征共同的发病机制［10］。因此改善OSAS病情及减轻OSAS引起的代谢紊乱十分重要。近年来，有学者发现脂肪因子在调节代谢疾病中起重要作用，脂肪因子促进脂肪细胞的分化、脂解［11］，影响糖脂代谢［12］，参与炎症反应、免疫应答［13］，与OSAHS、肥胖的发生有密切联系［14］，是近年的学术热点问题。有研究证实，脂肪因子Metrnl通过加强体内白色脂肪棕色化的基因表达，调节免疫-脂肪相互作用来促进米色脂肪产热，诱导白色脂肪棕色化，参与机体的脂质调节［15］；Metrnl在拮抗肥胖诱导的胰岛素抵抗等方面发挥重要作用；Metrnl参与2型糖尿病和肥胖等代谢性疾病及炎症性肠病、脓毒症、关节炎、慢性阻塞性肺疾病和冠心病等炎症相关疾病发病过程［16］。因此推测Metrnl可能与OSAS的发生、发展相关，或许可减轻OSAS体内代谢紊乱。

本研究发现，OSAS组Mternl水平显著低于对照组，且Metrnl水平与AHI水平呈负相关，随着OSAS病情加重Mternl进一步降低，提示OSAS抑制了Metrnl的表达。OSAS组促炎因子NF-κB、TNF-α、IL-6均显著高于对照组［17-18］，且Metrnl水平与促炎因子NF-κB、TNF-α、IL-6均呈负相关，与抑炎因子IL-10呈正相关，与IL-4无相关性。李燕等［19］报道，Metrnl可以通过诱导M2型巨噬细胞活化，促进抑炎因子如IL-10、IL-4的表达，同时M2型巨噬细胞活化可以促进Metrnl的表达增加，且与IL-10平行，但这种反应会被诱导M1型促炎巨噬细胞分化的细胞因子干扰素γ抑制［20］。JUNG等［21］报道，给高脂喂养的小鼠注射重组Metrnl能够通过过氧化物酶增值剂激活受体δ（peroxisome proliferators- activated receptorδ，PPARδ）途径抑制NF-κB及促炎细胞因子的表达抑制炎症反应，减少炎症因子IL-6、TNF-α、单核细胞趋化因子1的分泌，并以嗜酸粒细胞依赖的方式增加抗炎因子IL-4的水平，提升脂肪组织中产热基因的表达。提示Metrnl参与了OSAS所致炎症的调控，可能具有抑制作用。

本研究发现OSAS组HOMA-IR显著高于对照组，同时发现Metrnl与HOMA-IR呈负相关，与文献报道一致，LI等［20］报道高脂饮食喂养的小鼠，在Metrnl基因敲除后，胰岛素抵抗显著增加，而Metrnl过表达则使高脂饮食或瘦素缺失引起的胰岛素抵抗显著降低，提示Metrnl具有胰岛素增敏作用。提示Metrnl参与了 OSAS所致胰岛素抵抗的调控，可能具有抑制作用。

综上，OSAS在促进炎症和胰岛素抵抗的同时抑制Metrnl，Metrnl与AHI、炎症、胰岛素抵抗均呈独立负相关。推测高水平的Metrnl或许可以改善OSAS患者的炎症及胰岛素抵抗，并降低OSAS的严重程度。

本研究同步检测了OSAS患者Metrnl、炎症、胰岛素抵抗水平，首次报道了OSAS与Metrnl、炎症及胰岛素抵抗的关系，未来可深入Metrnl功能的研究。本研究样本量较小，为单中心横断面研究，故Metrnl与OSAS、炎症、胰岛素抵抗之间的因果关系尚不能明确，后期还需要进一步的动物或细胞模型研究来阐明Metrnl在OSAS病理过程中的作用和机制。

本文无利益冲突。

参考文献略

本文来源：胡佳玉,任丽珏,靳欢欢,等. 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者脂肪因子Metrnl水平及其与炎症和胰岛素抵抗的关系研究[J]. 中国全科医学, 2023, 26(30): 3748-3752. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0214.（点击文题查看原文）

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