争议新冠“神药”Paxlovid

互推小编 2024-04-02

诞生一年多的Paxlovid终归还是一个“婴儿”，对于药物作用的更多研究尚在进行之中。（视觉中国/图）

当下，Paxlovid已不仅仅是一盒药，更被赋予了超越药品的象征，有人甚至调侃为“比茅台更令人垂涎”。

其背后既有人们对其疗效的认可，更有药物“一盒难求”的无可奈何——自2022年12月防疫政策优化以来，Paxlovid供应一直紧缺，甚至出现不少假药。2023年1月16日，国家药监局宣布查获一批假冒Paxlovid及未经批准进口药品。

Paxlovid中文全名为“奈玛特韦片/利托那韦片组合包装”，由辉瑞公司生产。2022年2月，Paxlovid获国家药监局附条件批准，更早之前的2021年12月，获得美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急使用授权。

而在2023年1月8日结束的2022年国家医保目录谈判中，Paxlovid虽参与谈判，但因报价高未能成功。不过根据现行规定，Paxlovid仍可临时报销至2023年3月31日。

美国堪萨斯大学感染病预防与控制医学主任Dana Hawkinson对南方周末记者表示，在美国，Paxlovid可提供给12岁或以上患有轻度至中度新冠感染且未住院的患者。“Paxlovid在症状出现早期使用时，在降低患者住院和死亡风险方面非常有效，大多数情况下，可以将住院和死亡的风险降低90%或更多。尤其是对年龄较大或未接种疫苗的人群更为有利。”

但对于一款药物而言，Paxlovid还很“年轻”。一年多临床使用中，复阳、不良反应、相互作用等问题始终影响着Paxlovid的使用。

停药后复阳待解

在国家药监局批准的两款进口新冠口服药中，Paxlovid无疑是数据最好看的一款。

Paxlovid的中期临床数据显示，轻中度新冠患者在确诊三天内服用该药，其住院或死亡风险可降低约89%。哈佛医学院和布莱根妇女医院在2022年12月13日发布的研究显示，相对没有服用Paxlovid患者，Paxlovid患者组住院降低40%，死亡降低71%。

不过一个疗程之后，“复阳”现象令一些患者担忧。欧美不少名人出现这一状况——服用Paxlovid一疗程后核酸检测为阴性，但在几天后核酸检测再次为阳性。

根据Paxlovid药品说明书，每次需要服用2片奈玛特韦和1片利托那韦，一日两次，连续服用五天为一个疗程。美国FDA发布的用药指南提示，Paxlovid用药限制为一个疗程。

发表在医学预印本平台medRxiv的一篇论文显示，2022年1月1日至2022年6月8日的13664名感染者中，使用Paxlovid治疗后的7天和30天：3.53%和5.40%再次感染；2.31%和5.87%再次出现症状；0.44%和0.77%出现住院情况。

最新研究数据表明，这一数据可能有所上升。2022年11月发表在medRxiv的一项研究显示，服用Paxlovid的患者出现症状反复的几率是普通患者的两倍。

上述研究通讯作者、美国斯克利普斯研究所数字医学主任Jay Pandit告诉南方周末记者，最初的研究表明，服用Paxlovid一个疗程后核酸检测阴性，但在2-8天内反弹的发病率小于5%，但他们的研究显示，这一数据在10%-15%左右。

辉瑞公司首席执行官Albert Bourla也证实了这一现象：“由于不明原因，一些患者服用第一个疗程的Paxlovid无法清除病毒。”2022年5月，他在接受彭博社采访时说，“如果出现反弹，可以继续服用第二个疗程，就像抗生素一样。”但FDA重申了Paxlovid紧急使用授权书中的条文：“不得连续使用超过五天。”

“复阳的情况是非常罕见的，从统计学的角度来看，这属于非常少数的个例。”美国新泽西州立罗格斯大学药学院副教授王俊告诉南方周末记者，康复之后，病毒基因片段在体内仍有残留，核酸检测阳性也属正常，而且在已有的病例中，即使出现复阳，也多为无症状或比前一次轻微很多的症状。而且Dana Hawkinson提醒，复阳现象也常见于其他病毒感染。

Jay Pandit强调关于复阳问题尚需做进一步研究，不论是否接受Paxlovid治疗，复阳的一个常见原因是“病毒没有得到完全治疗”，“我们会继续研究这个问题，以确定它是否病毒、治疗方法或患者免疫系统的特征”。

针对可能的情况，2022年8月，FDA要求辉瑞在复阳人群中开展试验，并在2023年9月30日之前提供Paxlovid使用第二个疗程的随机对照试验的初步结果。

通常而言，病毒进入人体后开始不断复制，在达到一定浓度时人体才出现症状，当症状严重时，体内病毒量已经在逐渐降低，正因如此，诸如Paxlovid等抗病毒药物要求在发病初期服用。王俊认为，抗病毒药物只有在感染初期才能发挥较大作用，服用第二个疗程必要性不大。“到第二个疗程已经是感染的后期了，这个时候体内的病毒浓度已经是非常低的状态，再服用抗病毒药物其实没有任何意义。”

不过Jay Pandit向南方周末记者表示，这一研究“至少是有必要的”，需要通过研究回答更长的疗程是否对复阳、副作用和清除病毒产生影响。

南方周末记者向辉瑞美国总部发函询问病情反复问题及第二个疗程的研究进展，截至发稿未获回应。

药物相互作用或成“致命缺点”

Paxlovid并非一种药物，而是一款组合药物，包含奈玛特韦和利托那韦。其中利托那韦是一款“老药”，之前常用作抗艾滋病治疗。

Jay Pandit解释，就Paxlovid而言，利托那韦本身没有抑制病毒活性的作用，但是它可以抑制体内的代谢酶——任何药物进入体内后，都会被这些代谢酶代谢后排出体外，包括拥有抗病毒活性、能够抑制新冠病毒的奈玛特韦。

利托那韦的作用在于，降低肝脏的清除能力，减缓奈玛特韦的分解，从而增加活性抗病毒剂奈玛特韦的浓度。“现在一天只需要服药两次，但如果没有利托那韦，可能在一两个小时之内，奈玛特韦就会被人体全部代谢掉。”王俊说。

但问题在于，如果患者患有其他疾病，需服用多种药物，在利托那韦的抑制下，不仅减缓了奈玛特韦的分解，同时也减缓了其他药物在体内的分解，但其他药物的临床试验并未考虑这一情况，同时服药将有可能导致严重的药物相互作用。

“这是Paxlovid的致命缺点。”王俊表示，尤其对于患有高血压、心脑血管、肝肾疾病等基础疾病的患者有此问题。

根据FDA发布的《医生开具Paxlovid处方患者资格筛查清单》，129种药物需要值得关注，其中高血压用药阿呋唑嗪、抗心律失常药物胺碘酮、治疗痛风的秋水仙碱等35种药物被列为“严禁共同服用”，94种被描述为“避免共同服用，或对剂量进行调整，并进行必要的用药监控”，包含安非他酮、酮康唑、克拉霉素、红霉素等一些常见的抗抑郁、抗真菌、抗病毒、止疼类等药物。

此外，利托那韦对免疫功能障碍患者影响的研究数量也有限。“这点颇为重要，我们正在研究这一问题。”Jay Pandit说。

显然，诸多药物的相互作用限制了Paxlovid的使用。美国医学会甚至发布声明，反对FDA允许药剂师直接开具Paxlovid的决定，“开具Paxlovid处方需要了解患者的病史，以及开展对副作用的临床监测和后续护理，这远远超出了药剂师的能力”。

不过硬币的另一面是，需要服用Paxlovid的患者往往是有着重症、住院或死亡风险的人群，包括老人、基础疾病患者等，而他们往往都会服用多种其他药物。

福建省福州肺科医院结核科主任陈晓红教授告诉南方周末记者，在临床中，医生与患者需要权衡，是否需要停用或更换原来的药，保障Paxlovid的使用。

“在某些情况下，药物的相互作用确实可能限制了Paxlovid对一些患者的给药能力，但总体而言，没有禁忌症的患者通常可以很好地耐受Paxlovid，并且它在预防住院治疗方面很有用。”美国约翰·霍普金斯医院医学教授Kelly Gebo告诉南方周末记者。

当地时间2021年2月5日，美国纽约，一名妇女走过辉瑞公司总部。（视觉中国/图）

产能预估存不确定性

尽管药物相互作用在一定程度上限制了Paxlovid的使用，但Jay Pandit发现，即便在没有服用任何可能发生相互作用药物的人群中，仍然存在Paxlovid药物处方不足、使用率不高的情况。

美国疾病预防与控制中心（CDC）在2022年11月16日发布的一份报告显示，2022年4月-7月，50-64岁新冠患者在门诊使用Paxlovid的比例为34%，65-79岁这一数据为40%，80岁以上患者则只有30%。

《大西洋月刊》分析认为，除了出于对相互作用、不良反应、复阳的担忧之外，还有一部分原因是政治原因——红州人均开出的Paxlovid处方少于蓝州。“医生需要与患者沟通，患者的疑问被解答后，我相信大多数患者都愿意服药。”Dana Hawkinson表示。

这种市场需求也一直影响辉瑞对产能的预估。南方周末记者发现，起初辉瑞计划Paxlovid的产能为5000万疗程，2021年底，默沙东生产的Molnupiravir对新冠感染者住院或死亡风险从50%降低至30%后，辉瑞又将2022年产能提升至8000万疗程。2022年1月，又被上调至1.2亿个疗程。2022年第三季度业绩报告中，辉瑞表示，2022年Paxlovid销售额预计为220亿美元。

健康数据监测平台Airfinity在2022年7月底的数据显示，尽管辉瑞预计产量为1.2亿盒，但目前仅售出5000万盒，尚有7000万盒的库存。该平台预测，Paxlovid将占据近80%的新冠抗病毒药物市场份额，但需求正在放缓。

鲜为人知的是，奈玛特韦并不能算是一款完全的新药。早在2003年SARS暴发，辉瑞就研发出了化合物PF-00835231，将其筛选确定为SARS-CoV-1 的3CL蛋白酶抑制剂。不过，SARS疫情很快结束，没有患者可做临床试验，研究随之停滞。

大量研究表明，引起新冠病毒感染的罪魁祸首SARS CoV-2与引起SARS的SARS CoV-1具有密切的相关性。于是，辉瑞重新捡起化合物PF-00835231，推测其对SARS-CoV-2的3CL蛋白酶也具有很好抑制效果。奈玛特韦应运而生。

这从侧面说明，一家药企将研发投入到抗病毒药物需要面临不小的风险——前期研发投入巨大，而疾病未来的变化趋势难以预知。

王俊认为，辉瑞能在短时间之内推出Paxlovid，与从前的积累不无关系。“我们当然希望设计另外一个抗病毒药物，不需要与利托那韦联合使用，这样就可以解决药物相互作用这个很头疼的问题，这在技术上也不是问题。”但是药物研发往往投入巨大，甚至十年才能推出一款新药。

在疫情前景并不确定的情况下，是否持续投资需要审慎决定。2023年1月9日JP摩根医疗健康大会上，辉瑞首席执行官Albert Bourla预计，未来辉瑞的新冠相关业务将继续增长，“辉瑞的科学家预测，新冠将在未来几年内继续存在”。

针对目前Paxlovid在中国的供应问题，辉瑞中国回复南方周末记者称，目前辉瑞仍在一如既往地配合政府和其他相关合作方，确保Paxlovid在中国市场的充足供应，以持续满足中国患者的新冠治疗需求。辉瑞和华海药业也正在积极推进Paxlovid地产化项目的各项工作。