科学家发现潜在的诊断工具，可治疗帕金森氏病

互推小编 2023-05-09

α-突触核蛋白的免疫组织化学显示帕金森氏病黑质中神经内路易体呈阳性染色（棕色）。

斯坦福大学医学院的研究人员指出了一种分子缺陷，这种缺陷似乎在帕金森氏病患者和极有可能患此病的患者中普遍存在。

该发现可以提供一种在症状开始显现之前就发现神经退行性疾病的方法。它指出了停止疾病发展的可能性。该缺陷似乎是帕金森氏病患者所独有的。

“我们已经确定了一种分子标记，可以使医生准确，早期地并且以临床上可行的方式诊断帕金森氏症，”神经外科副教授王新南博士说。“该标记可用于评估候选药物抵抗缺陷和阻止疾病进展的能力。”

科学家还发现了一种化合物，该化合物似乎可以逆转帕金森氏症患者的细胞中的缺陷。在该疾病的动物模型中，该化合物防止了神经元的死亡，而神经元的丢失是该疾病的基础。

这些步骤将在9月26日在线发表于《细胞代谢》的一项研究中进行描述。Wang是该研究的资深作者。博士后研究员谢忠汉博士和医学博士李莉共同担任主要作者。

常见的神经退行性疾病

帕金森氏症是第二大最常见的神经退行性疾病，影响全球3500万人。尽管有5％-10％的病例是家族性病例（这是已知遗传突变的遗传结果），但绝大多数是零星的，涉及多个未知基因和环境因素的复杂相互作用。

Wang表示，令人鼓舞的是，诊断标志物和治疗方法均适用于帕金森氏症患者的家族或散发性疾病。

该疾病是一种与年龄有关的进行性运动障碍，源于大脑中一组微调身体运动的神经细胞或神经元的神秘死亡。这些神经元起源于中脑结构黑质，被称为多巴胺能，因为它们分泌一种物质多巴胺，将运动调节信号传递给其他神经元。当一个人开始表现出这种疾病的症状时，估计有50％的黑质多巴胺能神经元已经死亡。

导致这些特定神经元死亡的原因尚不清楚。一个领先的理论认为，他们履行职责的特殊强度会使线粒体感到困惑。这些细菌大小的细胞成分为细胞产生能量，以交换稳定的原材料供应：氧气和富含碳的碳水化合物或脂肪。

这种被称为呼吸的过程有一个弊端：它不可避免地产生有毒的副产物，称为自由基，不仅会导致细胞损伤，而且对线粒体本身也极为有害。

已知帕金森氏症涉及线粒体功能缺陷。细胞必须工作的越艰辛，其线粒体所消耗的能量就越多，它们被消耗掉的可能性就越大。黑质中的多巴胺能神经元是人体最努力的细胞之一。

线粒体大部分时间都花在连接细胞的蛋白质“道路”网格上。就像由于无法停止喷出有害废气而无法通过烟雾测试的旧车一样，必须将有缺陷的线粒体从道路上移开。我们的细胞具有清除线粒体旧细胞的技术：一系列蛋白质，将它们洗牌到细胞的回收中心。但首先，这些蛋白质必须去除称为Miro的衔接子分子，该分子将受损或健康的线粒体附着到网格上。

Wang的小组先前在帕金森氏症患者的细胞中发现了线粒体清除缺陷：他们无法从受损的线粒体中去除Miro。

在这项新研究中，Wang的团队从83名帕金森氏症患者，5名无症状近亲被认为处于高风险状态，22名被诊断患有其他运动障碍的患者和52名健康对照受试者中获取了皮肤样本。他们从样本中提取了成纤维细胞（皮肤组织中常见的细胞），并在培养皿中对其进行培养，并使其经受了破坏线粒体的压力过程。这应该导致它们的清除，必须先除去将它们束缚在网格上的Miro分子。

然而研究人员发现，在83例帕金森氏成纤维细胞中，有78例（94％）和所有5个“高危”样本中的Miro去除缺陷，但对照组或其他或其他运动患者的成纤维细胞中均未发现Miro去除缺陷-疾病。

筛选小分子

接下来，研究人员与Atomwise Inc.合作筛选了6,835,320 个小分子，这些小分子的结构存在于可商购的数据库中。这家生物技术公司的软件预测，这些分子中的11个会与Miro结合，从而促进其与线粒体的分离，并会该研究报告称，该药物无毒，可口服且能够穿越血脑屏障。

将这些化合物喂食果蝇7天后，研究人员确定其中4种可显着降低果蝇的Miro水平，且无毒性。他们在散发性帕金森氏病患者的成纤维细胞上测试了一种化合物，该化合物似乎最专门针对米罗。在暴露于线粒体破坏性应激后，这些细胞的Miro清除率显着提高。

科学家还将该化合物喂入了三种生物工程化的果蝇菌株中，以提高帕金森氏样的攀登难度。在这90天的整个生命周期中，对这些苍蝇服用该化合物不会产生明显的毒性，并防止了这三种菌株中多巴胺能神经元的死亡，并且在两种菌株中保留了它们的攀爬能力。

王说，她相信这种化合物或类似物的临床试验不会超过几年。她说：“我们的希望是，如果这种化合物或类似化合物被证明无毒且有效，我们可以像他汀类药物那样将其给予经Miro去除缺陷检测呈阳性但没有仍然有帕金森氏症的症状，他们永远都不会。”#清风计划# #健康真探社#