本草计②｜中医药新研究：热炎宁合剂可促奥密克戎轻症感染者核酸转阴

互推小编 2023-10-03

【编者按】

古有神农尝百草，今有科技解百味。中医药是中华文明的瑰宝，在现代科研的助力下，中医药疗效和机制的“密码”正在被“破译”。

党的二十大报告明确要求，“促进中医药传承创新发展”。基于此，澎湃新闻推出中医药系列专题报道《本草计》，对焦科学视野下中医药守正创新的发展成果。

自开篇始，本专题将连续三期推出中医药治疗新冠肺炎的最新科研成果。不久前，11月11日，国务院联防联控机制综合组发布《关于进一步优化新冠肺炎疫情防控措施科学精准做好防控工作的通知》，通知提出“加快新冠肺炎治疗相关药物储备”，其中明确要求“重视发挥中医药的独特优势，做好有效中医药方药的储备”。

大疫出良药。抗疫三年，哪些良方通过了考验？

今冬，我国本土疫情形势严峻复杂，部分地区的疫情扩散速度加快，有的省份面临三年来最严峻复杂的局面。由于奥密克戎变异株的隐匿传播和传播力强的特点，增加了早期感染者快速识别和追踪管理的难度。

面对感染者不断新增的局面，哪些药物可以有效治疗奥密克戎感染？

今年11月，国际知名医学期刊《植物医学》（《Phytomedicine》）在线发表了一项基于上海奥密克戎感染者的研究，这项前瞻性、开放标签、随机对照试验证实，在标准治疗的基础上，中药热炎宁（RYN）合剂可加速奥密克戎无症状和轻症感染患者核酸转阴，并促进疾病恢复。该研究为中医药治疗新冠肺炎的临床疗效提供了新的循证依据。

该研究题为《Efficacy and safety of Reyanning mixture in patients infected with SARS-CoV-2 Omicron variant: A prospective, open-label, randomized controlled trial》（《热炎宁合剂治疗奥密克戎变异株感染患者的安全性和有效性：一项前瞻性、开放标签、随机对照试验》），作者来自上海中医药大学附属龙华医院急诊科，上海中医药大学针灸推拿学院，江西省中医肾病临床研究中心、九江市中医医院等单位。研究团队于2022年4月15日至5月12日期间，在上海新国际博览中心方舱医院招募了2830名无症状和轻症奥密克戎感染患者参与试验。

该项目主要研究者、上海中医药大学急危重症研究所所长、上海中医药大学附属龙华医院急诊科主任方邦江教授在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访时表示，“从中医理论来看，奥密克戎和它不断出现的多个亚型，都属于‘湿热挟风’的中医证型，所以要用一些清热解毒为主的药。热炎宁合剂中的蒲公英、虎杖、北败酱、半枝莲都有良好的清热解毒的功效。”

应对奥密克戎，来自方舱医院的中药临床试验

该研究介绍，2022年2月下旬，上海暴发新冠疫情，短短4个月时间就感染了约65万人。上海市疾控中心实验室的基因测序分析表明，新病毒基因组聚集在BA.2.2亚谱系中。《柳叶刀》（《The Lancet》）曾发文介绍，BA.2是奥密克戎变异株（B.1.1.529）的一个分支，BA.2.2仅代表了世界范围内BA.2的一个小分支。

该研究介绍，奥密克戎的基本再生数（即R0，指在没有采取任何干预或者防控的措施下，一个感染者能够传播给周围几个人）高达10，明显高于原始毒株的2.5。与新冠病毒原始毒株相比，奥密克戎变异株表现出致病性低但传染性增强，导致感染人群激增、医疗系统过载。

研究者写道，尽管有证据表明热炎宁治疗新冠的有效性，但仍然缺乏评估热炎宁有效性和安全性的大规模随机对照临床试验。此外，热炎宁对奥密克戎变异株的有效性仍不清楚。出于这些原因，研究团队进行了一项前瞻性、开放标签、随机对照试验，以评估热炎宁对上海奥密克戎无症状、轻症感染者的病毒清除和疾病改善的疗效。

这项试验的受试者从上海新国际博览中心方舱医院招募。上海新国际博览中心方舱医院是上海市第一家应急改造的大型方舱医院。该方舱医院拥有十个舱室，14000多张床位。该方舱医院普通病区主要收治无症状和轻症感染者。

2022年4月15日至5月12日期间，共有2830名患者被纳入试验。纳入标准为符合无症状/轻症新冠感染的诊断标准，且在入院后48小时内；年龄在18-80岁之间，男女不限；自愿提供知情同意。排除标准包括普通型、重型及危重型患者，以及合并其他严重原发性呼吸系统疾病的患者等。

符合条件的患者被随机分配 (1:1) 到干预组（接受热炎宁加标准治疗）或对照组（只接受标准治疗）。随机分组后，12名患者因违反方案而被排除。试验期间，干预组有18名患者退出。最终，研究对干预组1393例患者和对照组1407例患者进行了分析。

基线人口统计学和临床特征显示，2818例患者中，无症状感染者2256例（80.1%），轻症感染者562例（19.9%）。在纳入的患者中，男性占59.0%，女性占41.0%。入选患者的中位年龄为46岁。18-44岁的成年人患者比例最高。

患者入院时最常见的症状是咳嗽（17.8%）、咳痰（11.1%）、乏力（7.6%）、发热（5.0%）和肌肉酸痛（4.9%）。高血压(12.4%) 和糖尿病 (3.7%) 是基线最常见的合并症。大多数患者都全程接种了疫苗，2099例（74.5%）患者接种了两剂及以上疫苗。除抗病毒治疗和基础慢性肺部疾病外，两组基线人口学和临床特征差异无统计学意义。

热炎宁治疗提高核酸转阴率，无症状感染者更明显

该试验的主要疗效指标为第3天和第7天的核酸转阴时间和核酸转阴率。次要疗效指标为住院时间、无症状感染者的新发症状、疾病进展比例；还包括通过实时逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）的Ct值（循环阈值）测量的新冠病毒载量。

分析结果显示，在主要疗效指标方面，干预组核酸转阴中位时间为6天（IQR（四分位数间距）：3、9），对照组为7天（IQR：5、9）。Kaplan-Meier分析显示接受热炎宁治疗的患者核酸转阴率较高（风险比：0.768，95% CI：0.713-0.828，p<0.0001）（图1）。

图1. 随机分组后核酸转阴率的Kaplan-Meier图，绿色代表干预组，橙色代表对照组。论文附图

到第3天，干预组的452名（32.4%）患者和对照组的258名 (18.3%) 患者的核酸检测呈阴性（p<0.001）。无症状感染者的转阴率更高，分别为29.4% vs.16.1%（p<0.001）。

到第7天时，干预组有910名（65.3%）患者核酸检测呈阴性，而对照组有776名（55.2%）患者检测呈阴性（p< 0.001)。干预组无症状感染者转阴率显著高于对照组（55.1% vs. 46.2%，p<0.001）（图2），差异具有统计学意义。

图2.核酸转阴率。(A) 3天内核酸转阴率比较。(B)7天内核酸转阴率比较。黑色代表干预组，灰色代表对照组。论文附图

在次要疗效指标方面，观察期间无疾病进展病例。干预组的中位住院时间为8天（IQR：5、11），对照组为9天（IQR：7、11）。Kaplan-Meier分析显示接受热炎宁治疗的患者出院率更高（风险比：0.759，95%CI：0.704-0.818，p<0.0001）。

在入院时最初无症状的2256名患者中，干预组有183例、对照组有245例在观察期间发展为有症状的新冠患者。新发发热（2.4% vs.4.1%，p=0.012）、咳嗽（12.2%vs.14.8%，p=0.046）和咳痰（6.0% vs.8.0%，p=0.032）的比例，干预组显著低于对照组（图3），差异有统计学意义。

图3. 住院期间无症状感染者的新发症状。黑色代表干预组，灰色代表对照组。论文附图

研究采用局部回归法绘制新冠病毒ORF基因和N基因各时间点的病毒载量Ct值，绘制趋势线。据观察，如图4所示，干预组ORF/N基因Ct值总体趋势高于对照组。在治疗期间，Ct值持续增加，Ct值达到40后平滑曲线变平。

图4.观察期间新冠病毒Ct值的变化。(A) ORF基因Ct值的平滑局部回归曲线。(B)N基因 Ct值的平滑局部回归曲线。绿色代表干预组，橙色代表对照组。论文附图

Ct值是显阳的核酸扩增次数，与病毒载量成反比，Ct值越低代表受试标本的病毒载量越高。

对于定量PCR检测，该研究将Ct值<40用作确定阳性的界限值。事实上，最新的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》（2022年3月）中，已将这个界限值降至35。

分析还显示，无症状感染者表现出比轻症感染者更高的Ct值。热炎宁治疗促使无症状患者的ORF/N基因Ct值更快提升。热炎宁治疗促进了核酸转阴，尤其是对于未接种疫苗的患者。

四味中药对治湿毒疫

在安全性方面，观察期间共有323例单一不良事件（AEs），其中干预组162例，对照组161例，评估为轻度。最常见的不良事件是腹泻（2.2%）、胃痛（2.6%）、失眠（1.8%）和便秘（1.1%）。在所有不良事件中，腹泻被评估为可能与热炎宁治疗相关，而其他不良事件被评估为与药物无关。所有不良事件均通过对症治疗得到改善。组间不良事件发生率差异无统计学意义。

对于试验结果，研究者总结道，热炎宁合剂是一种安全有效的治疗方法，可以加速无症状和轻症奥密克戎感染者的病毒清除并促进疾病恢复。具体来说，与只接受标准治疗相比，热炎宁提高了核酸转阴率，缩短了转阴时间和住院时间，减少了无症状患者的新发症状，降低了病毒载量。对于入院时无症状的感染者，热炎宁抑制了无症状感染向轻症的发展。此外，热炎宁在新冠患者中具有良好的安全性，因为没有严重的副作用报告。

热炎宁合剂由蒲公英、虎杖、北败酱、半枝莲四味中药组成，广泛应用于呼吸道感染和肺炎的临床治疗。该产品于2005年上市。根据《中国药典》（2020年版），1000毫升的热炎宁来自372克蒲公英、372克虎杖、372克北败酱和186克半枝莲。根据指纹图谱分析，热炎宁的主要成分为绿原酸、咖啡酸、虎杖苷、木犀草素和大黄素。

那么，热炎宁合剂治疗新冠肺炎的作用机制为何？

方邦江介绍，从之前的基础研究来看，2020年1月至3月，中国中医科学院对冠状病毒肺炎小鼠模型研究显示：热炎宁合剂通过提升外周血CD8+T、CD4+T、总B淋巴细胞百分比，降低肺组织中TNF-α，IFN-γ，IL-6，IL-10含量，降低血清中胃动素（MTL）和胃泌素（GAS）含量，从而发挥调节免疫功能、抑制炎症反应、降低肺损伤、增强胃肠道功能等作用，达到治疗作用。

方邦江还从中医理论角度进行了分析。他介绍，今年3月暴发的上海疫情的毒株为奥密克戎变异株。“从中医理论来看，奥密克戎和它不断出现的多个亚型，都属于湿毒疫，主要病机为外感湿毒、邪热内郁，治疗上多采用解热毒、化湿毒、祛瘀毒为主要治疗法则。”

方邦江进一步解释到，“热炎宁合剂方中，蒲公英有清热解毒、消痈散结的功效；虎杖有活血祛瘀、祛风通络、清热利湿、解毒的功效；北败酱有清热解毒、排脓的功效；半枝莲能清热解毒、散瘀止血。四味药物配合，组方简洁，药专力宏，全方共奏清热、化湿、祛瘀之作用，可加速病毒清除，促进无症状和轻症奥密克戎感染者的核酸转阴、康复。”

最初为何会选择热炎宁合剂进行研究？

对此，方邦江表示，在新冠疫情爆发初期，2020年1月初时他就曾在临床救治中使用过热炎宁合剂中的主要药物，如虎杖、蒲公英。其时，他曾担任武汉雷神山医院感染三科五病区主任、武汉雷神山医院中医药防治新冠肺炎专家组副组长。所以在上海疫情暴发时，他就选择了热炎宁合剂这个药物。

“热炎宁合剂这个药只有4味，是个小复方制剂，更对症，也更容易观察疗效。”方邦江教授表示，“方子小”也是该研究选择热炎宁合剂的一个主要原因，“临床上真正起作用的往往就是几味药，就像青蒿素，小方子更容易说得清、道得明。”

抗疫三年，中医药走向前台

该研究还总结了新冠疫情以来的多项中医药临床研究。文章写道，新冠疫情暴发以来，大量临床证据支持中医药作为新冠肺炎的附加治疗，并显示出中医药促进症状改善和疾病恢复的临床益处。

该文列举了一系列此类研究结果：对于轻型和普通型新冠肺炎患者，连花清瘟胶囊可促进发热、乏力、咳嗽等症状的恢复，提高临床治愈率；喜炎平注射液显著减少了咳嗽、发烧，缩短了病毒清除时间；化湿败毒颗粒显著改善了新冠肺炎引起的症状，如发热、咳嗽、乏力和胸闷。近期在上海进行的针对奥密克戎感染的随机对照试验表明，疏风解毒胶囊可显着缓解咽痛、咳嗽、乏力和发热，并缩短病毒转阴时间。另一项在上海进行的研究表明，荆银固表方提高了轻型新冠患者的核酸阴转率，缩短了阴转时间。

上述疏风解毒胶囊、荆银固表方研究及此次的热炎宁合剂临床研究，都开展于今春应对上海奥密克戎疫情期间，患者均招募于上海各方舱医院。而上述化湿败毒颗粒研究则于2020年春季新冠疫情暴发初期在武汉进行。

据中国中医科学院消息，化湿败毒颗粒研究由中国工程院院士、中国中医科学院院长黄璐琦牵头开展，是新冠疫情暴发后首个也是唯一一项在武汉市金银潭医院规范、完整实施并报告的中医药治疗新冠肺炎临床随机对照试验。研究结果表明，化湿败毒颗粒对新冠肺炎患者临床症状和肺部炎症有明显的改善作用，且安全性良好。

3年来，中医药一直参与新冠肺炎防控。该论文还提到，2022年3月，世界卫生组织（WHO）发布了“世界卫生组织关于中医药治疗新冠肺炎专家评估会”的报告，肯定了中医药治疗新冠肺炎的安全性和有效性。报告称，中药可能在病毒感染的各个阶段发挥作用。对于轻型和普通型患者，此前的多中心随机对照试验表明，中医药缩短了临床改善和病毒清除的时间，降低了患者进展为重症的风险。

“随着中医药治疗新冠肺炎的研究结果越来越多，循证依据越来越充分，WHO给予了高度肯定并向全球推广，这也是中医药抗疫走向必然的一个结果。”方邦江谈到，“其实中医药在治疗SARS（非典型性肺炎）的时候，WHO组织的专家曾经就认为是有效的。在这次抗击新冠疫情的过程中，不少中药都取得了良好的疗效，再次验证了中医药的有效性，中医药就这样走到了前台，不仅获得了中西医同行的肯定，还获得了社会各界的广泛认同。”

方邦江表示，未来中医药要更好走向国际，要注重发挥自身的优势和特点，此次热炎宁合剂研究带来的启示之一，就是要发挥中药“简便效廉”中“简”的特点，“这个‘简’就是指处方简单，容易说清楚原理。本来一味中药就有很多成分，方子太大成分就更为复杂，针对性强的小方子，能更清楚地解释它的机制、临床适应症和禁忌症，采用国际‘通用’医学语言，这样就更容易被海外同行、被世人所接受。”

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