如何根据基因检测制定治疗方案？童春容主任分享白血病治疗经验

互推小编 2023-10-08

最近几个月的疫情让大家工作的步伐放慢了，作为一个有30多年工作经验的医生，在血液病整合诊断和综合治疗，尤其是白血病的免疫治疗上有些心得，最近慢慢把它梳理出来，以患者或者医生问答方式呈现给大家，但愿对其他医生和患者及患者家属有所帮助。这些仅仅是个人的经验体会，一家之言，仅供参考。

——童春容主任

患者问答

3年前打篮球腰部撞过，医院检查没事。2019年3月份腰疼，前住当地医院骨科就诊。骨片检查也正常，开了两付膏药回家贴疼痛缓解了。5月16日尾椎骨处疼痛，前住医院疼痛科就诊，腰部CT检查正常，医生给的方案从腰骶骨打了止疼针，让回家静养几天。5月19日突发双下肢麻木疼痛，难以走路，小便排尿困难插了导尿管。

随后就诊于当地医院，腰部磁共振查出腰椎椎管肿瘤，医生让做手术。5月28日予以手术切除后，病理分析为粒细胞肉瘤恶性肿瘤。6月26日转到血液科治疗，治疗前做了脊柱磁共振，腰椎处正常，查出胸椎T4处又有新的肿瘤。于7月3日做化疗治疗，用药阿糖胞苷，剂量21克。结束后胸椎处肿瘤缓解了，未见。医生建议骨髓移植。于8月2日转院到一家血液病医院就诊，8月3日做第二个化疗，用药伊达比星+阿糖胞苷。目前状态在观察期。无家族史。骨髓AML1-ETO基因不转阴现在都已经做了7次化疗了，定量还有0.14%，想咨询下治疗方案。另外想请教一下，如果做移植后，这个ETO会转阴吗？复发率有多高？

童春容主任：患者这种情况诊断为急性髓性白血病伴AML1-ETO及髓外肉瘤。需要做全身PET-CT评估，如果全身多部位髓外肉瘤，AML-ETO化疗后仍大于0.1%，建议行异基因造血干细胞移植。如果PET-CT正常，可以联合达沙替尼、维奈托克、免疫治疗，治疗后AML-ETO持续小于0.1%，可以不移植。移植的目的是治愈，AML-ETO 基因如果持续小于0.1%也可以长期生存甚至治愈。

诊断为急性白血病M5，请问有没有办法治疗？

童春容主任：多数急性白血病可以治愈。具体方法包括化疗、靶向药物、去甲基化药物、免疫治疗、造血干细胞移植。多数患者首先采用化疗和/或靶向加去甲基化治疗达到完全缓解，以后根据白血病的染色体、基因（融合基因及基因突变）、初治时白细胞数、患者年龄、既往疾病史、脏器功能、家族史、毒物接触史，第一次、二次化疗疗效等综合考虑。根据以上因素可以把急性白血病分为高危险性、中危险性、低危险性。高危险性或者两个疗程不能达到完全缓解的（原发耐药）建议尽早准备异基因造血干细胞移植，一旦达到移植条件，尽快行异基因造血干细胞移植；这类患者如果不能移植，采用以上方法延长生命，改善生活质量。低危险性以非移植路线为主，一旦白血病细胞增加行异基因造血干细胞移植。对于中等危险性，国际上指南推荐，如果有同胞全相合供者，首选异基因造血干细胞移植。针对亲缘供者，我们发现肿瘤的遗传易感基因应该纳入供者选择中，如果供者携带有较多的不好的肿瘤遗传易感基因，不建议用其做供者。

2019年7月诊断急性B淋巴细胞白血病ph阳性，脑白，化疗缓解后2019年11月15回输儿子13岁干细胞移植，移植3个月后复发，移植后复发基因突变T315I，2020年2月20号骨穿免疫残留MRD为9.185%，T315I基因突变，用药情况：普纳替尼，一天一次一粒。请问有什么治疗方案吗？是否可以进行CAR-T治疗？缓解率多少？

童春容主任：Ph+急性B淋巴细胞白血病指患者携带有BCR-ABL融合基因。移植后很快复发，且有T315I突变说明患者危险性大，用一代、二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）无效，只能用三代TKI。三代TKI费用高，有效期短。所以建议患者做PET-CT，供者遗传易感基因检查，然后做CAR-T治疗。

如果PET-CT显示髓外多处复发，或者供者遗传基因问题大，CAR-T治疗后几乎都会复发，建议在CAR-T治疗达到完全缓解后换供者二次异基因造血干细胞移植。

如果PET-CT没有显示髓外多处复发，或者供者遗传基因问题不大，在第一次CAR-T治疗达到完全缓解后可以采用非移植治疗路线：序贯多种靶点CAR-T、靶向药（TKI、维奈托克、基因突变检测指导的靶向药）、其它免疫治疗等，治愈率约50%。第一次CAR-T治疗完全缓解率70%。

急性髓系白血病M1，2018.10-2019.4经历五次化疗，于2019.5行亲缘半合移植，十个月无排异，平时抽血检查，骨穿和嵌合度都是好的。初发病时检查发现有FLT3-ITD突变，CEBPA双突变，WT1插入突变。对于WT1基因，从化疗到移植后的检查都是查WT1定量，没有查定性看是否阳性还是阴性，用药情况为索拉菲尼每日两粒。请问WT1 定性有没有检查的必要呢？

童春容主任：一般的WT1定量反映的是正常WT1 定量，不能很好反映白血病量。可以用深度基因测序查FLT3-ITD突变、CEBPA双突变、WT1插入突变来反映白血病多少。治疗上除了索拉菲尼外，尚可交替联合舒尼替尼、维奈托克、氮杂胞苷、地西他滨等预防复发。

急性淋巴细胞白血病，2019年感冒发病，白细胞很高，2019年7.23做了异基因的全相合骨髓移植，基因转阴，19年10月中旬基因转阳性，流式细胞有残余，三个月之内没有排异现象，用干扰素来促发排异反应，之后出现小肠排和肝排，又用了泼尼松来压制排异，至今基因还是阳性，也没有排异。用药情况：熊去氧胆酸、阿昔洛韦、伊马替尼、SMZ co ，如何能够让基因转阴性，流式细胞检查不到有残余？

童春容主任：患者的融合基因是否为BCR-ABL？如果是，可以服伊马替尼等TKI，定期查伊马替尼血药浓度、BCR-ABL定量及ABL基因突变并观察副作用。

如果血药浓度不高，ABL没有突变，BCR-ABL未转阴，无明显副作用，可以提高伊马替尼剂量。

如果ABL基因突变，根据突变类型换二代甚至三代TKI：达沙替尼或者尼罗替尼或普纳替尼。如果TKI控制不了白血病，还可以做CAR-T治疗。CAR-T治疗前最好做PET-CT和供者遗传易感基因检查，如果有全身多处髓外白血病，供者遗传基因不好，在CAR-T治疗达到完全缓解后最好换供者二次异基因造血干细胞移植。

病人今年60岁，2019年10月确诊急髓M5，初发白细胞2500，一疗诱导化疗后MRD是5.075%，没完全缓解，二疗三疗四疗换方案地西+cag都完全缓解，基因转阴。有一个基因IDH1突变。请问后期考虑继续化疗还是移植。

童春容主任：根据目前的危险分层，该患者属于中等危险性AML，化疗治愈率30-40%。但是患者初治的资料不全，需要提供初发病的染色体、融合基因、基因突变报告。

需要明确的是查了多少种基因突变，只查了5种基因突变发现一种基因突变，和查了几百种发现一种基因突变意义完全不一样。一种基因突变和多种基因突变组合的预后意义不一样。如果只有IDH突变，应该做这个基因突变深度测序定量（不是定性），如果转阴了治愈可能就大。如果同时有其它很不好的基因突变（患者并没有查不等于没有），预后就不好，需要异基因造血干细胞移植。

急性T淋巴细胞白血病，基因突变TP53，化疗一月未缓解，请问后续考虑如何治疗？

童春容主任：急性T淋巴细胞白血病一个疗程化疗不能完全缓解，属于原发耐药性急性白血病，靠非移植方案难以治愈。建议采用维奈托克、奥拉帕尼（或其它基因检测指导的靶向药）联合化疗、CD38单抗等达到完全缓解后行异基因造血干细胞移植。应尽快查找合适的供者。

患儿于2019年8月14日在上海一家医院通过增强CT发现淋巴瘤可能，8月20日病理活组织检验报告为考虑T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病。8月16日入院后，先后在肿瘤外科，lCU以及血液科住院及门诊治疗到11月30日，12月16日白细胞异常增高入院诊断为骨髓复发。按照复发方案在医院治疗到2020年1月18日，未见明显好转且出现神经中枢侵犯。1月18日转院至另一家医院化疗并等待移植机会。具体治疗情况参考病历资料。用药情况：HR-III 方案化疗联合口服依维莫司片0.5片/天。2月27日结束，骨髓未缓解。请问一下童主任，患儿是否有机会使用CAR-T治疗，或者使用PD1药物联合其他药物治疗，或者使用CD38单抗药物联合化疗。另外通过骨髓体外药物筛查发现患儿对伊维莫司比较敏感，该如何使用该靶向药物。有什么具体办法帮助患儿达到骨髓缓解，比如CAR-T、PD1用药、CD38联合化疗、靶向药等？童主任，根据您的经验请问CD38单抗与何种化疗方案联合会比较有效？

童春容主任：T淋巴母细胞淋巴瘤大量侵犯骨髓或血液可诊断为急性T淋巴细胞白血病，一旦复发需要治疗达到完全缓解后行异基因造血干细胞移植。可以联合化疗、靶向药如维奈托克及基因突变检测指导的靶向药、CD38单抗（如果白血病细胞上有CD38表达可以用）治疗来达到完全缓解。单纯用CD38单抗达到完全缓解的可能不到20%有效，没有固定的化疗方案和CD38单抗联用。具体如何使用联合方案要根据患者既往用药、脏器功能、并发症、血常规等来决定。对于T细胞肿瘤目前尚无好的CAR-T治疗靶点，还在研究中，所以不推荐CAR-T治疗。

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