全面解析基因检测

互推小编 2023-10-09

引言

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基因检测是指通过血液或者组织进行DNA测序的检测技术。目前许多疾病都与基因的变异有关。虽然吸烟、环境污染等因素在肺癌的发病中占有重要的作用，但是基因突变在肺癌发病中占有主要作用。医学研究证实肺癌的发生是因为体内几十种基因（包括癌基因、抑癌基因等）发生突变的累积，加上环境致癌因素的刺激造成。2017年发表在权威杂志《Science》上的一篇论文指出肺癌的发生33.4%来源于体细胞的随机突变，66.1%来源于环境因素，而只有0.5%来源于遗传因素。而随机突变的意思就是我们通常所说的“运气”，通俗而言即使你的生活非常健康也有可能因“运气”不好患上肺癌。

肺癌化学药物治疗经过数十年的发展虽然多次更新换代，但是目前已经进入了瓶颈期，总体效果提升非常有限。直到靶向治疗药物的出现为肺癌的治疗带来了曙光。目前最广为人知的是易瑞沙、特罗凯或凯美纳等EGFR-TKI药物的使用使得肺腺癌的治疗效果大大提高了。这些药物的主要作用原理是以肺癌细胞表面的EGFR为靶点发挥抗癌作用。然而靶向药物最初应用于肺癌治疗的时候却一路坎坷：首先是国际权威的研究（First-SIGNAL 研究）显示靶向治疗联合化疗与单独化疗相比并不能增加疗效；此外ISEL研究显示就算是与安慰剂比较靶向药物也不能延长患者的生存期。这些研究几乎就断送了肺癌的靶向治疗药物。但细心的研究者发现一个奇怪的现象，靶向治疗药物对西方人群几乎无效，而在东方人群中显现出了神奇的效果，可明显延长生存期。最终科学家通过基因检测找到了其中的原因，原来在中国人群中EGFR突变的概率约为40%，而美国仅为2%～10%，进而通过临床试验（IPASS 研究）证实靶向药物治疗对于存在EGFR突变人群的生存获益完胜化疗。近年来兴起的以抗PD-1药物为代表的免疫治疗也是肺癌治疗领域的一项重大突破。其作用原理是通过阻断肿瘤细胞PD-1/PD-L1信号通路激活人体本身的免疫细胞“T细胞”恢复抗癌能力，进而将肿瘤细胞杀死。而这一治疗要发挥作用还需依赖于基因检测技术，确定肿瘤细胞表面PD-L1的表达情况。在一项研究中显示，对于PD-L1表达＞1%的肺癌患者而言抗PD-1药物与化疗药物比较并无显著优势；而另一项研究（KEYNOTE-024 III期临床试验）发现，在 PD-L1表达≥50%的肺癌患者中使用抗PD-1药物（帕母单抗）的疗效显著优于化疗。因此著名NCCN指南也推荐抗PD-1药物（帕母单抗）作为一线治疗药物应用于PD-L1表达≥50%的肺癌患者。如果靶向治疗或免疫治疗是治疗肺癌的新型武器，那么基因检测就是这件武器的瞄准器。没有瞄准器的打靶是盲目的。

那么究竟哪些肺癌患者需要进行基因检测呢。首先基因检测的主要目的是指导靶向治疗，凡是考虑使用靶向治疗的人群均需要进行基因检测。虽然目前有一些基因检测指导化疗药物选择的研究报道，但仍缺乏高质量的临床证据需谨慎对待。根据NCCN指南的推荐晚期肺腺癌的患者需要进行基因检测指导靶向药物的选择。而对于早中期肺癌患者首选的治疗方式是手术治疗结合术后辅助治疗的综合治疗模式。目前尚无证据证明I期肺癌术后靶向治疗能否获益。最近中国学者吴一龙教授进行的一项高质量临床研究（ADJUVANT研究）显示II-III期EGFR突变阳性的肺癌患者能从术后靶向治疗中获益，且显著优于术后辅助化疗。因此，推荐II-III期肺腺癌患者术后进行基因检测以指导下一步辅助治疗的用药。由于肺鳞癌的患者EGFR突变率低约为2.7%，且即使有EGFR突变的肺鳞癌患者对EGFR-TKI靶向药物的敏感性也不如腺癌。目前尚无EGFR突变阳性肺鳞癌患者能从EGFR-TKI靶向药物中获益的临床证据。因此不推荐所有肺鳞癌患者进行EGFR的基因检测。虽然如此对于部分晚期肺鳞癌患者进行基因检测仍然有意义，根据癌症基因图谱178个肺鳞癌样本中96％具有基因组异常，目前已有雷莫芦单抗与Necitumumab两种靶向药物被批准联合化疗药物用于肺鳞癌的治疗。此外肺鳞癌患者还可以进行PD-L1的基因检测以判断有无机会使用抗PD-1的免疫治疗药物。那么如果患者对靶向治疗药物特罗凯耐药后是否需要再次进行基因检测呢？答案是肯定的。靶向药物的耐药也是基因突变在作祟。在肿瘤治疗过程中基因突变情况是会发生变化的，因此理论上每一阶段的靶向治疗前均需进行基因检测指导药物选择。研究表明约50%的EGFR-TKI耐药患者存在T790突变，而使用三代TKI药物泰瑞沙 (AZD9291)能有效克服这种耐药。

总之，打算使用靶向治疗或应用免疫治疗药物的人群均是基因检测的合适人群。就好比打靶一样，基因检测就是针对靶点的“瞄准器”。

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