【免疫相关不良妊娠答疑解惑12】——抗磷脂综合征（61-80）

互推小编 2023-11-25

作者：

刘湘源（北京大学第三医院）

张慧君（河北燕郊中美肾病医院）

熊丽桂（湖北省中医院）

王晓磊（河北沧州中西医结合医院）

汪丽萍（深圳市第二人民医院）

陈建明（武警广东省总队医院）

尚桂莲（武汉科技大学附属天佑医院）

李胜光（北京大学国际医院）

陈西平（湖南岳阳市妇幼保健院）

61.非典型和典型抗磷脂综合征患者，孕后注意观察哪些指标？

答：（1）药物毒性作用：最基本的是化验血、尿常规和肝肾功能。

（2）抗凝强度是否合适：化验血小板聚集率、蛋白S和蛋白C，血浆D-二聚体、血栓弹力图。

（3）病情是否稳定：以前曾经阳性的抗磷脂抗体，甲功六项，如果是狼疮患者，查补体C3和C4、抗ds-DNA抗体及抗核小体抗体。

（4）子宫内膜供血情况：进行子宫动脉血流阻力彩超及孕18周后的脐动脉血流阻力超声检查。

（5）胚胎或胎儿情况：进行腹部或阴道超声检查。

62.产科抗磷脂综合征孕妇的治疗原则是什么？

答：（1）个体化基础上的综合治疗。

（2）首先保证孕妇安全，尽量少用药，首次治疗先用最简单方案，如仍失败，则可启用联合或强化治疗，强化不宜过度，应是短期或危险时期的强化。

63.产科抗磷脂综合征如何治疗？

答：（1）小剂量阿司匹林（50~100mg/d）+低分子肝素(每次100IU/kg.d，每日1~2次)是主要治疗药，一般不用普通肝素，而是低分子肝素，因导致出血、血小板减少和骨质疏松的风险更小，应从移植胚胎前数天或同房后或妊娠试验阳性开始持续用药，小剂量阿司匹林至少提前4周用药，分娩前1周左右停药，而低分子肝素在分娩前12小时~数天停用。

（2）难治性患者可合用小剂量糖皮质激素（5~10mg/d强的松或4~8mg/d美卓乐）或和羟氯喹(0.1~0.2g，每日2次)和/或人免疫球蛋白或/和抗TNFα生物制剂等。

64.医学界对抗磷脂综合征患者保胎治疗存在哪些争论？

答：（1）对“优胜劣汰”的理解：这是争论的焦点。有医生认为，自然界就是“优胜劣汰”，反复病态妊娠患者本身存在问题，不应积极治疗来繁衍自己的后代；而其他医生认为，偶尔一次的病态妊娠可能是“优胜劣汰“，但多次病态妊娠肯定是夫妻双方或其中一方出现了问题，经过积极治疗后，可生育自己的正常孩子。

（2）是否应全面检查：一部分医生认为，常规检查就够了，不用查非常规或最新的检查项目，查不出问题就是“不明原因”；而其他医生认为，任何的病态妊娠是有原因的，“不明原因”是伪命题，全面检查均可查出原因。

（3）治疗理念和方案的不同：一部分医生主要考虑到药物安全、对孩子的未来可能影响，也为防止医患矛盾的出现，完全按照教科书进行治疗，能不用药就不用药，能少用药就少用药；另一部分医生从实际出发，除参考教科书和文献资料外，还根据自己多年的实践经验，尽自己最大努力，积极治疗患者所出现每一个异常问题，争取一次保胎成功，让患者和家庭少受痛苦，而定期监测药物毒性，把药物毒性尽可能减少到最低限度。

65.为何医学界会对抗磷脂综合征患者保胎治疗存在争论？

答：（1）医学分科很细，这个领域的专家对其他领域不熟悉或不了解，认为自己是专业里最优秀的，因为来挂号看病的均是治疗成功或经成功治疗后患者推荐来的，没有全面掌握治疗成功患者的情况，或不知道未成功患者情况，所以很难接受其他领域专家的观点。

（2）跨学科交叉融合存在障碍，也缺乏跨学科医学专业人才。

（3）缺乏复发性病态妊娠孕妇的临床研究：因孕妇是“熊猫”，不可能进行药物的随机对照临床试验，很多的治疗方案来自自己或他人的经验及证据级别较低的临床病例研究。目前，以上局面在逐步得到改善，多学科多领域合作，建立大数据，推动交叉学科发展，最终使患者获益。

66.哪些因素能预测抗磷脂综合征仅用阿司匹林+低分子肝素可能会治疗失败？

答：根据国外文献资料，如果仅有如下1项危险因素，失败的概率为63%，如果有2项以上危险因素，则失败的概率为93%：

（1）伴发狼疮或其他免疫病。

（2）同时有血栓形成和病态妊娠患者。

（3）抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体和狼疮抗凝物三个抗体均为阳性。国内尚需要进一步研究。

67.阿司匹林与低分子肝素联合治疗产科抗磷脂综合征，是否抗凝太强？

答：小剂量阿司匹林和低分子肝素作为治疗产科抗磷脂综合征的一线用药，是经过数十年的临床观察得出的结论，成为标准治疗方案。如有研究发现，低分子肝素+小剂量阿司匹林较单用阿司匹林更有效(75%对40%)。

68.为何不用大剂量的糖皮质激素来治疗产科抗磷脂综合征？

答：一般情况下，产科抗磷脂综合征不用大剂量的糖皮质激素（短期使用除外）。因为有研究发现，使用高剂量糖皮质激素，母体糖尿病、早产、胎膜早破和高血压的发生率较高，所以一般用小剂量糖皮质激素如强的松5~10mg/d。

69.哪些情况下不建议用糖皮质激素来治疗产科抗磷脂综合征？

答：（1）合并子宫内膜异位症或子宫腺肌病，合并雄激素水平低下。

（2）没有合并其他自身免疫病，有糖尿病等糖皮质激素禁忌症的患者。

70.抗磷脂综合征患者用低分子肝素过敏怎么办？

答：过敏表现为红疹、风团和瘙痒，严重的甚至出现全身皮疹。

(1)换为其他类型的肝素，如法安明改为克赛，克赛改为速碧林。

(2)可换为生物合成的X因子间接抑制剂——安卓(磺达肝葵钠)2.5mg，皮下注射，1/d。它与从动物身上提取的低分子肝素相比，更少引起过敏和血小板减少，同时出血的风险也很低。磺达肝葵钠仅微量通过胎盘，对胎儿影响应较小。

(3)加用抗过敏药，包括维生素C、葡萄糖酸钙、糖皮质激素和扑尔敏等。

71.抗磷脂综合征本身导致与低分子肝素副作用导致血小板减少如何鉴别？如何处理？

答：鉴别：

（1）从概率上推测: 血小板减少症与低分子肝素相关者少见(1/1167)，而抗磷脂综合征相关多见(29.6%)。

（2）综合判断:肝素诱发者在用5~14天内出现, 降低程度较轻，平均6万，抗肝素/血小板因子4复合物抗体阳性；抗磷脂综合征诱发者抗磷脂抗体持续阳性或增高。

处理：

（1）抗凝不变，但换低分子肝素的剂型。

（2）把低分子肝素改为人工合成的X因子间接抑制剂——安卓(磺达肝葵钠)。

（3）使用糖皮质激素和免疫球蛋白。

72.抗磷脂综合征患者怀孕过程中，低分子肝素诱发血小板减少，怎么办？

答：（1）把低分子肝素减量或拉长间隔；（2）改为人工合成的X因子抑制剂安卓(磺达肝葵钠)。

73.抗磷脂综合征患者孕期用低分子肝素，出现重度血小板减少（<2万）怎么办？

答：（1）停用低分子肝素，换用安卓，加用激素和免疫球蛋白。

（2）检查病毒抗体或抗原如HIV、丙型肝炎、巨细胞病毒和EB病毒)：一经证实，抗病毒治疗。

（3）如查外周血破碎红细胞明显增高，同时有发热、肾损害、神经系统损害和ADAMTS13基因缺陷，提示血栓性小板减少性紫癜，做血浆置换；如同时出血+血栓明显,PT和APTT延长、纤维蛋白原下降（低于1.5，尤其1以下）、FDP和D-二聚体升高，提示弥漫性血管内凝血（DIC），按照DIC治疗。

（4）如查外周血破碎红细胞正常，但同时有发热,肝脾肿大,全血细胞均低,PT和APTT延长,纤维蛋白原下降（低于1.5，尤其1以下）,FDP和D-二聚体高,铁蛋白高,噬血细胞>2%,NK细胞活性减低,可溶性CD25≥2400U/mL，提示噬血细胞综合征，应治疗原发病(EB病毒,肿瘤,自身免疫病,药物）和噬血综合征。

74.抗磷脂综合征用阿司匹林和低分子肝素出现阴道出血怎么办？

答：（1）绒毛局部梗死出血：往往伴少量咖啡色阴道流血，无明显下腹痛等症状，只要HCG增长正常, 可完善免疫凝血项目检查，积极处理。

（2）应首先排除异位妊娠(当HCG1800～2200IU/L，阴超能示诊断多数宫内孕)和先兆流产，若为异位妊娠，及时手术治疗。

（3）若为高凝合并子宫局部纤溶亢进，则表现为牙龈出血、针眼不易止血，阴道流血量增多，颜色鲜红，似月经量，甚至超过月经量，顺着裤腿外流，PT、INR和APTT延长、纤维蛋白原下降（低于1.5g/L，尤其1g/L以下）、FDP和D-二聚体升高，病情较严重，建议住院治疗。

（4）如果孕三项增长良好，则可采取如下措施：

(a)少量出血，咖啡色: 服VC 片:0.4g,每天 3 次,保持原方案不变，或根据凝血功能结果，改变抗凝方案。

(b)出血伴来月经样下腹下坠感明显: 加间苯三酚 80mg 肌注,一天 2 次,或 200mg+生理盐水 200ml,静脉点滴，每日1次,同时减少肝素剂量和次数。

(c)鲜红色血,量多,似月经量或超月经量: 暂停活血药,止血,加氨甲苯酸0.3g+5％葡萄糖250ml或0.9％氯化钠250ml＋VC 3g,静脉点滴，每天1次。或6-氨基己酸4~6g+5％~10%葡萄糖100ml或0.9％氯化钠100ml，15~30分钟滴完，维持量为每小时1g，每日量不超过20g，可连用3-4日。

75.抗磷脂综合征诊疗领域存在过度诊疗吗？

答：存在。主要表现为：

（1）已查出三大经典抗磷脂抗体阳性者：还查非经典抗磷脂抗体（科研除外）。

（2）仅有1~2次孕早期病态妊娠，在患者未同意并强烈要求情况下,也全面检查，建议分步进行，可先查常规项目如丈夫精液常规、夫妻染色体和生殖道解剖结构等）。

（3）仅有1~2次孕早期病态妊娠，治疗药物过多、量过大, 时间过长，把免疫球蛋白和抗TNF生物制剂作为一线用药。

（4）以降低某项指标作为治疗目标，而非综合考虑：如降低TNF或抗磷脂抗体滴度。

（5）在排除或未排除潜在感染因素情况下，使用多种大剂量免疫抑制类药（不恰当地借鉴狼疮多靶点方案），导致潜在感染复发或发生严重感染。

76.抗磷脂综合征诊疗领域存在消极诊疗吗？

答：存在。包括：

（1）发生数次病态妊娠后，如果自己所知道的所有检查正常，一次次均以“优胜劣汰”解释或让患者一次次尝试怀孕或做试管婴儿，而不去完善其他检查，找到原因后再针对性治疗，提高怀孕成功率和抱婴率。

（2）用过的治疗方案已证明无效，仍方案不变，还在不断地尝试。

（3）明确诊断的抗磷脂综合征患者，过早停药，导致再次或多次病态妊娠的出现。

77.2020年2月底，美国风湿病学会正式发布了《2020ACR风湿病及骨骼肌肉疾病生殖健康管理指南》提到反对产科抗磷脂综合征用糖皮质激素、免疫球蛋白和肝素，如何看待？

答：（1）这是美国风湿病学会第一个针对风湿病学和妇产科学交叉学科的官方指南（见图1），旨在制定包括避孕、辅助生殖、使用促性腺激素治疗保留生育能力、使用绝经期激素替代疗法、妊娠评估和管理以及风湿病和肌肉骨骼疾病患者的药物使用指南，对临床指导用药有帮助。

（2）指南适合于普通的产科抗磷脂综合征患者的诊疗，尤其适合于不能熟练掌握风湿免疫病诊疗的基层大夫，而对于需要处理错综复杂的复发性病态妊娠患者的综合性大医院大夫来说，这可作为参考。更多的是，需要全面综合分析，个体化诊疗，并非千篇一律和照葫芦画瓢，需根据患者的年龄、病态妊娠次数、严重程度、最大孕周数、既往治疗情况及异常化验指标综合分析，制定出合理有效的诊疗方案。

（3）指南提到反对用治疗性低分子肝素，但预防性低分子肝素并没有反对。

（4）本指南针对仅只有一种疾病——产科抗磷脂综合征而制定的，如果产科抗磷脂综合征合并狼疮或其他结缔组织病，多种自身抗体阳性，糖皮质激素也不是禁忌。

（5）对于难治性产科抗磷脂综合征，在基本方案无效的情况下，也可使用免疫球蛋白。

图1 风湿性和肌肉骨骼疾病(RMD)女性妊娠咨询、评估和管理建议

78.产科抗磷脂综合征常规治疗无效者，如何使用加强版方案？

答：2013年，J Alijotas-Reig发表在《Lupus》杂志上，提到如果孕前4周服小剂量阿司匹林,孕后尽早用低分子肝素(或备孕第6天,补充VD)无效情况下，可进入如下程序：

第二步:第一步+羟氯喹或小剂量激素；第三步:第一步+羟氯喹+小剂量激素和(或)己酮可可碱和或辅酶Q10；第四步:第一步+羟氯喹+小剂量激素+孕前用抗TNF制剂,孕后用丙种球蛋白0.4~1g/kgw,1次/2~3w；第五步:第一步+羟氯喹+小剂量激素+血浆置换或免疫吸附(1/w)+丙种球蛋白0.4~1g/kgw,1次/2~3w；第六步:第一步+羟氯喹+小剂量激素+其他如补体抑制剂依库珠单抗(eculizumab)、美罗华等。实际的临床工作中，使用如上方法不会如此机械，为提高成功率，可数步合并应用。

79.因产科抗磷脂综合征用药治疗成功后，如果下一次怀孕仍需按照本次这样来治疗吗？

答：具体情况具体分析。首先，可检查体内的抗磷脂抗体水平及以前异常的项目，如果仍存在，则再次出现问题的可能性是存在的，需按照第一次的方案进行治疗。如果全部恢复正常，可以不用药。

80.美国FDA关于孕期用药的风险等级体系是什么？

答：见表12。