神经生物学

互推小编 2023-05-05

山东大学神经生物学授课教案

第一章神经元与胶质细胞

【目的要求】

掌握神经元和胶质细胞的结构和分类；

了解神经系统主要的细胞类型；

了解不同胶质细胞的作用

【主要教学内容】

一、神经元的基本结构和功能

1. 神经元的基本结构：1)胞体Soma：胞核，核周胞质；2)突起Cytoplasic process：树突(Dendrite)，轴突(Axon)

2．基本功能： A.功能部位 ① 受体部位;② 产生AP的起始部位;③ 传导神经冲动部位; ④ 释放神经递质部位;

B．神经元基本功能 ① 接受内外环境变化的刺激；② 传递信息，传导兴奋；③ 整合、分析、贮存信息；④ 神经-内分泌功能。

3. 神经纤维的兴奋传导和纤维类型

1.神经纤维（Nerve fiber）：轴突和感觉神经元的长树突统称~~ 轴索(neurite)。轴索及其外面包裹的髓鞘myelin sheath或神经膜(neurilemma)构成神经纤维。

4. 神经元的蛋白质合成及轴浆运输：

A．神经元内蛋白质在胞体的粗面内质网和高尔基复合体内合成；

B．轴浆运输 Axoplasm transport:

⑴ 顺向轴浆运输（Anterograde axoplasmic transport）：自胞体向轴突末梢的运输。按运输速度分为两类：① 快速轴浆运输：运输速度较快，可达300-400mm/d(如猴、猫坐骨神经轴浆运输速度为10mm/d)。② 慢速轴浆运输：运输速度慢，为1-12mm/d 。如与细胞骨架有关的微管、微丝蛋白随微管、微丝的延伸而延伸。

⑵ 逆向轴浆运输（Retrograde axoplasmic transport）：自末梢向胞体的运输。如神经生长因子、狂犬病病毒、破伤风毒素等的运输。由动力蛋白(dynein,即原动蛋白)运输；速度约为205mm/d

5. 神经胶质细胞的类型。1.在周围神经： 1）形成轴突髓鞘的施万细胞，又称神经膜细胞 (Schwann’s cell;Neurolemmal cell) 2）脊神经节中的卫星细胞，又称被囊细胞 (Satellite cell；Capsular cell） 2．在中枢神经系统：1)星形胶质细胞(Astrocyte)，2)少突胶质细胞(Oligodendrocyte) ，3)小胶质细胞(Microglia)

6. 胶质细胞特征:有突起,但无树突、轴突之分，与相邻细胞不形成突触样结构；也有膜电位，且随细胞外K+浓度改变，但不能产生AP。

7. 神经胶质细胞的功能： 1）．支持作用；2）．修复和再生作用；3）．免疫应答作用；4）．物质代谢和营养性作用；5）．绝缘和屏障作用；6）．维持细胞外K+离子浓度；7）．摄取和分泌神经递质。

第二章神经突触传递

【目的与要求】

掌握神经电突触和化学突触的差异;

掌握突触的分类；

掌握化学突触突触前和突触后的生物化学变化，即突触前神经递质的合成、存贮和释放，突触后膜上神经递质受体和兴奋性突触后电位（ESPS）、抑制性突触后电位（ISPS）、突触整合。

了解突触抑制（synaptic inhibition）与突触易化（synaptic facilitation）。

了解突触可塑性（synaptic plasticity）

【主要教学内容】

（一）电突触与化学突触的结构和特点。

1. 电突触：突触前与突触后缝隙窄，介导离子的流动，作用迅速，几乎无潜伏期，信号传递一般为双向性的；

2. 化学突触：突触前、突触间隙、突触后结构复杂，通过神经递质介导离子流动，也可以通过受体、第二信使传递信号，作用相对慢，但持续时间长。突触前膜内有突触小泡，其中含有神经递质；突触间隙有粘多糖和糖蛋白，突触后膜有特异性的受体或门控离子通道，介导膜内外离子流动，或者通过G蛋白偶联受体传递信号，从而产生ESPS或者ISPS。

（二）化学突触的生物学

化学突触的信号传递过程—电-化学-电的传递过程。当神经冲动到达轴突末梢，引起突触前膜去极化，前膜对Ca2+通透性增大，于是Ca2+内流导致突触前膜附件Ca2+浓度升高，促使其内的递质囊泡向前膜靠近，然后融合释放递质。递质经弥散到达突触后膜，并与后膜上的特殊受体相结合，通过G蛋白偶联受体或者离子通道受体，改变突触后膜对离子的通透性，使突触后膜产生局部去极化电位或超极化电位，这两种性质不同的突触后电位分别与突触后神经元发生兴奋或抑制有关。这种突触后膜上的电位变化称为突触后电位，它分为兴奋性突触后电位和抑制性突触后电位两种。

（三）突触分类

1.根据神经元互相接触的部位：轴突-轴突式突触；轴突-胞体式突触；轴突-树突式突触

2. I型突触，II型突触

3. 按作用方式分：电突触和化学突触

4. 根据突触对神经元活动的影响：兴奋性突触和抑制性突触

（四）1.兴奋性突触后电位（EPSP）：突触后膜的局部去极化电位称为兴奋性突触后电位。EPSP属于局部兴奋。

产生机制：神经元兴奋冲动传到轴突末稍→突触前膜兴奋并释放兴奋性化学递质→递质经突触间隙扩散并与突触后膜的特异性受体相结合→突触后膜对Na+、K+等离子（尤其是Na+）的通透性增高，产生局部去极化（EPSP）。

特点：EPSP经时间总和与空间总和，幅度加大到轴突始段的阈电位水平，便在突触后神经元始段爆发动作电位。

2．抑制性突触后电位（IPSP）：突触后膜的超极化电位称为抑制性突触后电位。

产生机制：抑制性神经元兴奋→其神经末梢释放抑制性递质→递质经突触间隙扩散到达突触后膜与后膜的特异性受体结合→突触后膜对K+、Cl-等离子（尤其是Cl-）的通透性增高→致使膜电位增大而出现超极化（IPSP）。

特点：IPSP也可以总和。突触后膜处于超极化状态下，轴突始段部位不易发生兴奋，出现抑制效应。

（五）突触抑制和突触易化。

1.突触抑制分为突触后抑制和突触前抑制

1）．突触后抑制，由突触后膜出现抑制性突触后电位引起的，可分为传入侧枝性抑制和回返性抑制。

a）传入侧枝性抑制（交互抑制）：感觉传入纤维进入脊髓后，兴奋某一中枢的神经元，同时又发出侧枝兴奋另一抑制性中间神经元，然后通过抑制性中间神经元的活动而抑制另一中枢的神经元。使不同中枢间的活动协调起来。例子，屈肌反射（同时伸肌舒张）。

b）回返性抑制：某一中枢的神经元兴奋时，在其冲动沿轴突外传的同时，又经其轴突侧枝兴奋另一抑制性中间神经元。该抑制性神经元再抑制原先发动兴奋的神经元及同一中枢的其他神经元。使同一中枢内的神经元活动协调一致，及时终止神经元活动，属于负反馈调节过程。例子：脊髓前角运动神经元与闰绍细胞之间的联系。闰绍细胞末梢释放的抑制性递质是甘氨酸，其作用可被士的宁和破伤风毒素所破坏，而引起强烈的肌肉痉挛。

2）.突触前抑制，由突触后神经元EPSP的幅度减小而引起的。突触前抑制发生在轴突-轴突式突触。轴突2与轴突1形成轴突-轴突式突触，不直接与神经元3的胞体相接触。

发生机制：轴突2兴奋时释放的递质使轴突1突触前末梢的Ca内流减少或者递质释放收到抑制。当轴突末梢1再兴奋时，产生的动作电位辐度变小，其末梢释放的递质减少，结果使神经元3的兴奋性突触后电位减小或不能产生。

特征：潜伏期较长，持续时间长。

生理学意义：可能是控制从外周传入中枢的感觉信息，对感觉传入的调节具有重要的作用。

2. 突触易化（中枢易化）分为突触后易化和突触前易化。

1）突触后易化，表现为EPSP的总和。突触后膜去极化，使膜电位靠近阈电位水平，如果在此基础上再出现一个刺激，就比较容易达到阈电位而爆发动作电位。

2）突触前易化，与突触前抑制结构基础相同。

发生机制：轴突2兴奋时释放的递质使轴突1突触前末梢的Ca内流增加，释放递质增多。结果使神经元3的兴奋性突触后电位增大。

（六）突触整合 ESPS空间总和和时间总和

（七）突触可塑性：突触的形态和功能可发生改变的特性成为突触可塑性（synaptic plasticity）。

1. 长时程增强（long-term potentiation, LTP），突触前神经元收到段时间的快速重复性刺激后，在突触后神经元快速形成的持续时间较长的EPSP增强，持续时间可达数天；是由突触后细胞中Ca2+浓度增加所致。

2. 长时程抑制（long-term depression, LTD），指突触传递效率的长时程降低。海马CA1区的Schaffer侧枝与CA1区锥体细胞形成的突触上，LTD通常由持续时间较长的低频刺激突触前神经元而引起的，通过激活突触后膜上的NMDA受体偶联通道使胞内Ca2+少量升高。

第三章神经递质

【目的与要求】

（一）掌握神经递质基本概念与分类；掌握非经典神经递质与经典神经递质的区别；掌握各类神经递质的化学变化过程，即从合成、存储、释放、失活和突触后受体下游信号传导。

（二）熟悉几类神经递质中几种经典常见神经递质的生物体内变化过程-如乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、五羟色胺、谷氨酸、γ氨基丁酸。

（三）了解不同神经递质受体作用机理及应用。

【主要教学内容】

（一）神经递质，是指由突触前神经元合成并在末梢释放，能特异性作用于突触后神经元或效应器细胞上的受体，使突触后神经元或效应器细胞产生一定效应的信息传递物质。调质（neuromodulator），神经元还合成和释放一些化学物质，他们不在神经元之间直接其信息传递作用，而是增强或者削弱递质的信息传递效应，此类对递质起调节作用的物质被称为神经调质。

神经递质分类，经典神经递质-乙酰胆碱(Ach)、单胺类（多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺、组胺）、氨基酸类（谷氨酸、甘氨酸、γ-氨基丁酸）；非经典气体小分子，如NO、CO，大分子如神经多肽。

递质共存，两种或者两种以上递质共同存在于同一个神经元内，较为常见的是一种经典神经递质与多种神经肽共存。生理意义，协调某些生理过程。

（二）神经递质合成、存储、释放、失活和突触后膜受体活化。

1. 经典神经递质的合成需要突触前神经元底物在酶的催化下生成神经递质，由囊泡膜上的转运体（transporter）摄入突触小泡内存储；多肽类神经递质合成与蛋白质合成相似，在基因调控下通过核糖体的翻译和内质网、高尔基体的剪切、修饰，存储于大囊泡内。

2. 神经递质的存储。囊泡存储，不同递质的囊泡存储不同，经典神经递质主要存在清亮囊泡、致密囊泡；神经肽多存储于大囊泡内。

3. 神经递质的释放是钙离子依赖的。动作电位达到神经末梢，末梢去极化，并激活电压门控Ca2+通道，胞内Ca2+浓度增加，触发突触囊泡释放。

量子释放（quantal release），一个突触囊泡内的神经递质的量基本恒定称为一个量子（quantum）单位。递质释放以囊泡为单位，以胞裂外排形式将一个个囊泡内的递质释放到突触间隙，释放总量取决于释放囊泡数。释放的SNARE模型。

4. 突触后膜受体分类—离子型受体和G蛋白偶联受体。离子通道受体是由4-5个亚基形成的跨膜蛋白，这些蛋白形成孔道。G蛋白偶联受体作用的两种典型的作用机制—G蛋白至AC至PKA通路和G蛋白至PLC至IP3和PKC通路。G蛋白偶联受体的作用相对缓慢、持久、更为多样。

5. 神经递质失活有以下几种形式：扩散、降解、重吸收、作用于自身受体。重吸收以突触前膜上转运子运输至突触前或者胶质细胞内。

（三）几种经典神经递质。

1. 乙酰胆碱及其受体。胆碱能神经元广泛分布于中枢和周围神经系统。脑内胆碱能投射神经元的胞体主要分布在基底前脑和脑干，这些神经元向其他脑区发出纤维投射组成基底前脑胆碱能系统（basal forebrain cholinergic system）和脑干胆碱能系统（brainstem cholinergic system）。

ACh由胆碱（choline）和乙酰辅酶A（acetyl coenzyme A）在胆碱乙酰基转移酶的作用下于神经末梢合成。乙酰辅酶A主要在线粒体内通过TCA循环和脂肪酸β氧化生成。神经元不能合成胆碱，血液中的胆碱也不易透过血脑屏障。胆碱来源主要有：1）血中摄取卵磷脂水解；2）释放至突触间隙的ACh酶解。胆碱是ACh合成中的限速底物，胆碱的摄取是限速因子。胆碱合成后由ACh囊泡转运体（VAChT）转运至囊泡。VAChT转运ACh的功能依赖于囊泡内高浓度的H+。释放至突触间隙的ACh主要有胆碱酯酶AChE水解失活。胆碱酯酶抑制剂-抗胆碱酯酶药。

胆碱受体，根据药理学特性分为毒蕈碱受体（Muscarinic receptor，M receptor）和烟碱受体（Nicotinic receptor，N receptor）。M受体全部为G蛋白偶联受体，N受体是离子通道受体。

胆碱能受体

分型

分布

效应

阻断剂

毒蕈硷型受体

（M型受体）

五种亚型

大多数副交感神经节后纤维、少数交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上

一系列副交感神经兴奋的效应、汗腺分泌、骨骼肌血管舒张

阿托品

N型受体

两种亚型

N1受体位于交感和副交感神经节神经元的突触后膜上。

N2受体位于终板膜上

产生兴奋性突触后电位或终板电位，导致节后神经元或骨骼肌兴奋

简箭毒N1和N2受体

六烃季胺N1受体

十烃季铵N2受体

2. 儿茶酚胺类递质。去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（E）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）都属单胺类神经递质。其中NE、E和DA统称为儿茶酚胺。

1）去甲肾上腺素中枢神经系统去甲肾上腺素能神经元胞体主要聚集在脑干的蓝斑核（locus coeruleus）和外侧被盖核（lateral tegmental nuclei），投射广泛包括脊髓、小脑、丘脑和大脑皮层。其共同合成前体酪氨酸，合成多巴胺、去甲肾上腺素的关键酶，限速步骤。其失活的主要方式-重吸收。了解不同类型的受体。

合成前体为酪氨酸。酪氨酸被胞质中的酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）催化，形成多巴（dopa），多巴被多巴脱羧酶（dopa decarboxylase，DDC）脱羧形成DA。去甲肾上腺素能神经元中，形成的DA很快被摄取入囊泡中，再被囊泡中的多巴胺β羟化酶（dopamine beta-hydoxylase，DβH）催化，形成NE。TH对底物的专一性强，神经元内含量少，此步骤在合成过程中速度最慢，故TH为限速因子。

存储NE的囊泡在电镜下呈现致密中心，称为致密中心囊泡。囊泡膜上有囊泡单胺转运体（Vasicular monoamine transporter，VMAT），可主动摄取胞质内游离的NE，避免其被线粒体膜上的单胺氧化酶（MAO）降解。囊泡膜上有ATP依赖的质子泵，可逆浓度梯度将H+转运至突触囊泡，形成质子跨膜电化学梯度。

NE作用于受体发挥作用后主要有四条去路：（1）被突触前膜重摄取（reuptake）；（2）被突触后膜摄取；（3）突触间隙被破坏；（4）逸漏入血。重摄取是主要清除方式，最终通过酶降解。重摄取也是单胺类递质失活的主要方式。重摄取主要通过突触前膜上特异性的NE转运体（norepinephrine transporter，NET）完成。NET属于Na+/Cl转运体家族，可以协同转运Na+和Cl-。三环类药物对NE和5-HT的重摄取有抑制作用。通过重摄取进入末梢的NE部分被再次摄取进入囊泡存储，大部分被胞内的MAO降解。儿茶酚胺氧位甲基移位酶（COMT）是NE的另一个降解酶，主要位于非神经组织。

E和NE的受体完全相同。肾上腺素能受体（adrenergic receptor）分为α和β两类，全部为G蛋白偶联受体。在外周，多数交感节后纤维末梢支配的效应器膜上都有肾上腺素能受体。

亚型

α受体

（α1和α2两个亚型）

β受体

（β1、β2和β3三个亚型）

分布

大多数交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上

效应

血管收缩（皮肤、肾、胃肠血管α受体占优势）、子宫收缩和扩瞳肌收缩；小肠舒张（α2）

心肌（α1）

平滑肌抑制、血管舒张（骨骼肌和肝血管）、小肠舒张

（β2）、支气管扩张等；心肌兴奋（β1）

阻断剂

酚妥拉明

对α1阻断作用强

普萘洛尔可阻断三种受体；

心得乐对气管平滑肌β2受体作用很强，心肌β1受体作用较小；

心得宁主要阻断β1受体，对支气管平滑肌β2受体作用很小

丁氧胺主要阻断β2受体

肾上腺素

作用强

去甲肾上

腺素

作用强

作用较弱

异丙肾上

腺素

强烈作用

2）多巴胺多巴胺能神经元主要位于黑质致密带（substantial nigra pars compacta）、腹侧被盖区（ventral tegmental area）和弓状核（arcuate nucleus）。多巴能神经元广泛投射到端脑、间脑、脑干和脊髓。多巴胺递质系统主要包括三部分：黑质-纹状体部分、中脑-边缘系统部分和结节-漏斗部分。

多巴胺能神经元中，囊泡内无DβH存在，胞质中合成的DA被囊泡摄取后即被存储。TH催化反应是限速步骤。DA存储在致密中心囊泡，囊泡膜上的跨膜单胺转运体与NE囊泡膜上的VMATs相同。DA的清除以重摄取为主，细胞膜上的多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）重摄取回胞质。

多巴胺受体均为G蛋白偶联受体

3）五羟色胺主要分布在脑干中线的中缝核群（raphe nuclei），投射至脑区各部分。5-HT合成以色氨酸为前体，在色氨酸羟化酶的催化下生成5-羟色胺酸，然后在5-羟色胺酸脱羧酶作用下形成5-HT。色氨酸是5-HT合成过程中的限速步骤；色氨酸羟化酶是5-HT合成的限速酶。5-HT两种失活途径-重摄取和酶降解。5-羟色胺能神经元细胞膜上存在特异性的跨膜转运体-5-HT转运体（serotonin transporter，SERT），此转运体与NET、DAT同属于Na+/Cl-依赖型转运体。5-HT重摄取抑制剂（SSSIs）用于抗抑郁药。

5-HT受体既有离子通道受体（5-HT3），也有G蛋白偶联受体。

4）氨基酸类神经递质。

（1）谷氨酸，兴奋性氨基酸。其合成主要通过谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的催化下水解成谷氨酸。谷氨酸在囊泡的聚集是通过囊泡膜上的谷氨酸转运体（VGluTs）完成的。其失活主要通过重摄取。通过突触前膜以及神经胶质细胞上高亲和力的谷氨酸转运蛋白（GluTs）完成。了解神经胶质细胞-神经元间的“谷氨酸-谷氨酰胺循环”。

谷氨酸的受体包括离子型谷氨酸受体（iGluR）和代谢型谷氨酸受体（mGluR）。离子型受体NMDA受体、AMPA受体和KA受体。NMDA为电压依赖型Ca2+受体，介导的突触反应慢，需要甘氨酸作为协同激动剂；AMPA受体作用迅速，对Na+通透。调节神经元的突触可塑性。NMDA过度激活则产生神经元毒性。

（2）γ氨基丁酸，抑制性氨基酸。谷氨酸脱羧而成（谷氨酸脱羧酶GAD）。存储GABA的突触小泡依靠GABA转运蛋白（VGAT）将GABA主动转运至突触小泡内。释放出去的GABA主要依赖Na+/Cl-摄取系统（GABA tansporter）转运至神经元和胶质细胞内。

GABA受体分为GABAA受体和GABAB受体。GABAA受体是门控离子通道，与Cl-通道偶联。成熟神经元中，GABAA激活后Cl-内流，导致突触后膜超级化，产生抑制性突触后电位。GABAB受体是G蛋白偶联受体，激活后通过激活K+通道使突触后膜神经元超级化。

甘氨酸也是一类抑制性氨基酸。

（四）其他神经递质

NO、CO气体非经典神经递质，以及多肽类神经递质与经典神经递质在合成、存储、释放、失活的异同。

Classical transmitters

Synthesis

enzymatic promotion

Storage

no vesicle

vesicle

Release

diffuse

exocytosis

Termination

diffuse

enzymatic degradation or reuptake

Receptor

effect enzyme

receptor

Effecting site

extensive

mainly at synapse

Direction

bidirectional

unidirectional

classical transmitters

neuropeptides

Molecular

small

large

Synthesis

axon terminal

propeptide cleave

Storage

small clear-core

large dense-core

Termination

reuptake

enzymatic degradation

Effect

fast and accurate

slow and long

复习思考题

参考教材（资料）

1.生理学，人民卫生出版社，主编：姚泰；

2.医学神经生物学，上海科学技术出版社，主编：孙凤艳

第四章神经营养因子

【目的要求】

掌握主要神经营养因子的概念及种类

掌握神经营养因子的功能特征和分类；

掌握主要神经营养因子受体及分类

了解神经神经营养因子发现史

了解神经营养因子作用于临床的潜在可能性及技术难点

【主要教学内容】

（一）神经营养因子的概念

神经营养因子是指机体分泌的一种通过信号级联反应影响神经组织的发育、分化及存活的蛋白质分子。

（二）主要的神经营养因子种类

神经生长因子NGF，脑源性神经营养因子BDNF，神经营养素3NT-3，神经营养素-4NT-4，睫状神经营养因子CNTF，胶质细胞源性神经生长因子GDNF等。

（三）主要的神经营养因子受体种类

属于神经营养素受体的Trk受体家族：包括TrkA，TrkB，TrkC；CNTF的受体复合物：LIFR，gp130和CNTFRa；GDNF受体复合物：GFRa和RET受体酪氨酸激酶。
（四）神经营养因子主要的生物学效应

发育期：促进神经元的存活，生长和分化成熟；对神经递质的选择作用；诱导神经纤维定向生长；控制神经元存活数量。

成年期：NT及其受体的表达和分布都明显减少，效应神经元对NT的依赖也明显降低；维持部分神经元的存活和正常功能；维持神经元可塑性；参与神经损伤修复。

非神经系统：与其它肽类生长因子一样，也是多功能生长因子，可影响免疫、造血、内分泌、和生殖等系统的功能。

（五）神经营养因子主要作用模式

1. 逆行信号转导（靶源性的）：经典的NTF作用途径；靶细胞合成NTF，经轴突末端的受体介导，逆行轴突转运到胞体。

2. 顺行信号转导：许多靶神经元依赖于传入投射维持其存活，上游神经元通过大分子物质的顺行轴突转运对靶神经元起神经营养作用。

3. NTF的局部作用（旁分泌方式）：靶组织与其支配的神经元共存于同一组织，来自靶合成的NTF作用于临近效应神经元。

4. 自分泌作用：神经元，既合成NTF也有相应受体表达，并对自身的NTF有反应；不能介导神经元与靶之间的相互作用，但可维持神经元直到与靶之间建立突触联系

5. 非分泌方式的NTF：CNTF，aFGF，bFGF缺少信号肽序列，不能分泌到胞外，细胞损伤时才能释放，适应神经再生需要

（六）神经营养因子应用与临床要解决的问题

1神经营养素为蛋白质，难以通过血脑屏障，故不能直接通过全身给药治疗中枢神经系统疾病。可应用方法：脑内给药；利用蛋白修饰增加穿过血脑屏障的能力。

2 用基因工程手段增加NTF的功能，扩大应用范围。

3 多种NTF联用。

4 寻找调控NTF及其受体表达或启动信号转导的小分子物质。

第五章神经干细胞：

【目的要求】

掌握神经干细胞的概念，分类，特点，分布；

熟悉神经干细胞的分化机制；神经干细胞的应用前景、获得及问题；

了解神经干细胞的离子通道。

【主要教学内容】

（一）神经干细胞的定义

是大脑发育、神经再生的源泉及脑进化的细胞基础，是一种具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞群体，能产生神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞等，并具有很强的迁徙能力。

（二）1. 分类：按出现时间，可分为胚胎干细胞和成年干细胞。按分化潜能来看神经干细胞属干细胞中分化能力最低的单能干细胞。

2. 特点：神经干细胞具有以下三个特点：多向分化；自我更新，分裂的方式；迁徙性，分辐射式和切线式。

3. 分布：1）胚胎，存在于神经板及神经管的脑室壁周边及胚脑的多个部位。2）成年，前脑脑室下区（subventrica zone，SVZ）和海马齿状回。

神经干细胞鉴定：神经巢蛋白；新生成神经元鉴定：BrdU法的原理。

（三）神经干细胞的分化机制：分为内源性调控，即基因调控，碱性螺旋-环-螺旋基因（bHLH)等；外源性调控：包括细胞因子（表皮细胞因子和碱性纤维细胞生长因子等）和生长因子（BDNF等），局部微环境，notch信号传导，Wnt信号通路；定向分化；

（四）神经干细胞上的电压门控离子通道及配体门控离子通道及其功能。

（五）神经干细胞应用前景：移植修复受损脑组织；基因治疗中的基因载体；研究神经发育过程；药物筛选等。

获得方式：胚胎干细胞分化，骨髓间充质干细胞，脐血干细胞定向分化，自体成体神经干细胞诱导及体外培养移植。

存在的问题：伦理方面、来源不足，成瘤性，排斥，如何控制分化，移植时间窗及效果评价。

第六章学习与记忆的细胞和分子基础

【目的要求】

掌握：非陈述性记忆、陈述性记忆、早时相LTP、晚时相LTP、记忆的分子机制

熟悉：参与记忆的相关脑区

了解：非联合型学习、联合型学习、参与记忆的神经递质

【主要教学内容】

（一）学习：是指机体为适应环境而获得新知识或新技能的神经过程。

1. 非联合型学习：人或动物受到单一刺激一次或多次反复作用后形成的。外界刺激和机体反应之间对于人的意识来说不能判断是否形成某种明确的联系。

1）.习惯化：是指人和动物逐渐降低对某一反复出现的温和刺激的反应。

2）.敏感化：在一个强刺激或伤害性刺激存在的情况下，神经系统对一个弱刺激的反应有可能变大。

2. 联合型学习：个体能够在事件与事件之间建立起某种形式的联系或预示关系。

记忆：对已获取信息的编码、保存、读出的神经过程。

1）非陈述性记忆（nondeclarative memory):反射性记忆（reflexive memory）或称内隐性记忆(implicit memory)。无意识成分参加。很难用语言表述。具有自主性和反射性。需要多次重复和练习，一旦形成不易忘。

2）陈述性记忆（declarative memory）：或称外显性记忆(explicit memory)进入意识系统，比较具体，可以清楚地描述。容易形成也容易忘。

（二）敏感化的分子机制：由于伤害性刺激引起了突触前易化使神经递质释放增多所致。介导敏感化的中间神经元释放的递质为5-HT，5-HT通过使cAMP增多等一系列变化使钙离子内流增加从而促进了递质的释放增多，此外5-HT还可通过蛋白激酶A和蛋白激酶C的协同作用促使突触小泡活化和递质的释放。

（三）陈述性记忆的细胞分子机制：LTP，指突触传递效应的长时程易化。LTP有两个时相：早时相和晚时相。早时相LTP持续不到3h，并且不受蛋白合成抑制剂的影响。晚时相LTP，可持续24h以上，它的诱导和维持依赖新蛋白的合成。

长时记忆的机制：研究证实，cAMP信使系统在长时记忆过程中起着关键性的作用。当被递质激活的腺苷酸环化酶（AC）使细胞内cAMP水平升高后，cAMP即与PKA调节亚基上的cAMP位点结合从而释放PKA催化亚基。PKA的催化亚基转位入核对核内的转录因子cAMP反应元件结合蛋白（CREB）发生磷酸化，CREB磷酸化后即与协同活化因子CREB结合蛋白相互作用增强DNA与CREB的CRE结合区的结合，从而易化CRE相关基因转录。这些基因的转录与表达，可能引起突触连接发生了结构上的改变或是形成新的稳定的突触连接。

（四）记忆的神经回路：边缘系统在陈述性记忆的形成中具有重要作用，其中内侧颞叶、内侧丘脑和额叶腹内侧部是陈述性记忆回路的三个重要环节。

第七章痛觉与镇痛

【目的要求】

熟悉激活伤害性感受器的致痛性物质及其来源与作用途径；

掌握痛觉传入在脊髓背角的初级整合及疼痛信号在脊髓中的传递；

掌握疼痛信号由脊髓传递入脑的通路及丘脑是重要的痛整合中枢；

掌握闸门控制学说与痛觉脊髓节段性调制；

掌握脑高级中枢对脊髓后角伤害性信息传入的下行调制；

了解了解疼痛治疗的常用方法及针刺镇痛的作用机制。

【主要教学内容】

（一）概述

1. 疼痛的概念及分类：疼痛是与现实的或可能的组织损伤有关的一种不愉快的感觉和情绪性反应，常伴有痛苦的心理、情绪的感受，包括痛感觉和痛反应，具有经验属性。疼痛的可以按照时程分为快痛和慢痛；按性质分为刺痛、灼痛及酸痛、胀痛、绞痛。

2. 痛觉过敏：由伤害性刺激引起的异常增强和延长的疼痛。

3. 痛觉超敏：有非伤害性刺激引起的疼痛。

（二）痛觉的解剖生理基础

1.伤害性感受器和传入神经纤维：伤害性感受器：分布于外周的无髓鞘神经纤维游离末梢，能够接受来自身体内、外的伤害性刺激，并通过神经纤维将冲动信号传入中枢，由此产生一系列与疼痛相关的生理、病理性活动。
疼痛的传导主要由较细的Aδ和C纤维传递。

2.疼痛信号由外周传入脊髓的过程：脊髓是疼痛信号处理的初级中枢，伤害性刺激信号由细纤维Aδ和C纤维传入脊髓背角，经初步整合后上传入脑；P物质和谷氨酸为伤害性信息传递的主要信使。

3.痛信号由脊髓传递入脑的过程：
（1）躯干四肢痛觉通路：外周传入纤维在脊髓背角换元后沿着纤维上行，在中央灰质前交叉到对侧的前外侧索内至丘脑的腹后外侧核，由此投射到大脑皮质的中央后回的上2/3处。
（2）头面部痛觉通路：三叉神经半月神经节发出的纤维于三叉神经感觉主核和三叉神经脊束核换元后发出纤维越过对侧，组成三叉丘系，投射到丘脑腹后内侧核，由此投射至大脑皮质的中央后回下1/3处。
（3）脑干的内侧网状结构及丘脑的髓板内核群等结构与疼痛伴随强烈情绪反应和内脏活动密切相关。

（三）痛觉的调制

1.脊髓的调制：闸门控制学说：该学说主要集中在脊髓背角4类成份的相互作用：(1)无髓鞘的C伤害性传入纤维， (2)有髓鞘的的Aδ传入纤维，(3)投射神经元和抑制性中间神经元，其中脊髓后角胶质区(Substantia gelatinosa，SG)中的抑制性神经元起着闸门的关键作用，即损伤引起C纤维紧张性活动使闸门打开, 痛信息迅速上传，当诸如轻揉皮肤等刺激兴奋A传入时，SG细胞兴奋，从而关闭闸门，抑制投射神经元活动，减少或阻遏伤害性信息向中枢传递，使疼痛缓解。

2.内源性痛觉调制系统：是以中脑导水管周围灰质（PAG）区为核心，联结延髓头端腹内侧网状结构(RVM)，通过下行抑制通路对脊髓背角的痛觉初级传入活动进行调节。

3.间脑和端脑的调制：丘脑、边缘系统和基底神经节及大脑皮质等结构均参与痛觉的调制。

（四）疼痛的治疗

1.简介非甾体类解热镇痛药、阿片类止痛药及局麻药等药物类型；简介常用的外科手术镇痛方法及针刺镇痛的基本原理；

2.针刺镇痛是针刺信号与疼痛信号这两种不同感觉传入在中枢神经系统的各级水平相互作用并进行整合的结果，其化学递质基础以阿片肽及5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质为主。

本章重点是疼痛信号由外周上传至脊髓并由脊髓上传至脑的传导通路及痛觉的调制，在痛觉调制中重点掌握闸门控制学说，理解闸门控制理论的几种主要元件及相互作用的关系；需要学生对脑的解剖知识进行全面的复习。

本章难点是理解痛觉调制中的闸门控制学说，包括脊髓水平及脑的下行调制，单程理论讲解比较枯燥，教材上的解释不易理解，需要结合生活中的实例讲解，让学生能够更好地理解。

第八章精神疾病的神经生物学基础

【目的要求】

掌握：抑郁症的动物模型及原理、抑郁症的相关假说

熟悉：参与调节情绪的相关脑区

了解：抑郁症的遗传、神经可塑性研究

【主要教学内容】

（一）建立抑郁症动物模型的目的：1、通过动物产生类似抑郁症的行为表现，来研究抑郁症的发病机制2、用于筛查抗抑郁药物

1. 强迫游泳：强迫游泳动物模型属于行为绝望抑郁模型，利用动物不能逃逸出恶劣环境，以致行为绝望而设计出的一种模型。

2. 悬尾实验：悬尾实验法是一种经典而又能快速评价抗抑郁药物、兴奋药物、镇静药物药效的方法。其原理是利用小鼠悬尾后企图逃脱但又无法逃脱，从而放弃挣扎，进入特有的抑郁不动状态。抗抑郁药物、兴奋药物能明显地缩短改变其状态。

3. 学习无助：学习无助模型动物模型属于行为绝望抑郁模型。当动物置于一种不可逃避的厌恶刺激环境（如足底电击）时，会产生一种绝望行为，表现为对刺激不再逃避，被公认是一种抑郁状态，抗抑郁药可以对抗这种状态。

（二）抑郁症单胺递质假说：早期的抗抑郁药物单胺氧化酶抑制剂（MAOI）通过抑制突触间隙中单胺类神经递质的降解，三环类抗抑郁药（TCA）抑制单胺类神经递质自突触间隙的再射取，从而提高突触间隙中单胺类神经递质的浓度产生抗抑郁作用。

1. 5-HT递质系统：研究发现使用5-HT耗竭剂可以诱发抑郁，严重抑郁伴有自杀的患者脑脊液中的5-HT代谢产物5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）含量下降、突触后5-HT2受体密度增加等。5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）如氟西汀等5-HT能活性药物对抑郁症患者的疗效也印证了抑郁症的5-HT能假说。

2. NE递质系统：抑郁症患者可能有中枢NE的功能不足，高选择性的NE再摄取抑制剂麦普替林、瑞波西汀等药物对抑郁症有良好的疗效。NE的缺乏可能与抑郁症的乏力、疼痛等症状有关。

（三）神经内分泌：HPA轴的异常，通过对抑郁症自杀患者尸体脑研究发现，患者的下丘脑室旁核含CRH神经元的数量和CRH的mRNA含量均升高，提示抑郁症患者HPA功能异常与CRH分泌增强有关。

HPA轴功能紊乱糖皮质激素水平增高损伤神经元的机制：谷氨酸兴奋性神经毒性；钙稳态失调；氧自由基增加；糖转运体抑制；谷氨酸损害神经胶质细胞；脑源性神经营养因子表达降低等。

（四）抑郁症关联研究的热点基因：5-HT多个受体亚型及转运体（5-HTT）基因、NE转运体基因、色氨酸羟化酶（TPH）1，2基因、单胺氧化酶A（MAOA）等基因。

第九章缺血脑的损伤及其修复

【目的要求】

掌握脑卒中定义及局灶性脑卒中的结构特点；

了解脑缺血研究的常用动物模型；

掌握钙超载的概念及钙离子在缺血脑神经元损伤中的作用机制；

掌握谷氨酸神经毒的概念及其在缺血脑神经元损伤中的分子机制；

熟悉脑缺血时神经元氧化应激损伤的病理过程；

掌握线粒体依赖性脑缺血神经元凋亡的发生机制。

掌握缺血性耐受的概念；了解脑缺血时内源性保护因子及内源性修复。

【主要教学内容】

脑卒中、脑中风（stroke）也称脑血管意外（Ischemic Cerebral events）是威胁人类健康与生存的三大疾病之一，是神经科常见病多发病，致残率极高。所谓脑卒中是指是一种由脑血流的循环障碍所引起的急性缺血或出血性脑病（包括脑梗塞和脑溢血）。在缺血的中心区，细胞缺乏氧和葡萄糖，出现迅速坏死，成为梗死中心区（infarct），而周围边缘区细胞死亡比较迟缓，成为半影区（penumbra）。

缺血脑的损伤及修复实质上是细胞死亡机制和激活脑内自身保护机制之间的制衡过程。

（一）脑缺血研究的常用动物模型包括：全脑缺血实验模型（外科机械性闭塞法-动脉结扎低血压心脏骤停等）、局部脑缺血实验模型（线栓法、光化学法）及离体实验模型（原代神经元培养、脑片培养）。

（二）目前关于缺血脑损伤机制有若干学说，包括（1）离子通道调节（2）谷氨酸神经毒理论（3）氧化损伤（4）细胞凋亡（5）免疫炎症损伤等，这些过程相互联系、相互促进或制约。

1. 离子通道的作用：

钾离子：脑缺血的极早期，神经元氧化磷酸化减弱，ATP合成减少，离子泵特别是Na+-K+-ATP泵功能减弱，导致大量Na+内流，K+外流，细胞膜电位下降，产生去极化。细胞内钾离子丢失和外流是细胞凋亡或死亡发生的关键关节。参与缺血脑损伤的钾通道包括ATP敏感钾通道、钙依赖性钾通道及延迟外向整流钾通道等。

钠离子：缺氧可致瞬态钠电流降低，持续钠电流增强，导致钠内流增多，细胞膜电位去极化，促进细胞损伤过程。

氯离子：缺氧导致大量氯离子内流导致细胞水肿，同时GABAA受体激活致氯离子内流导致细胞超极化，对神经元有保护作用。

钙离子：神经元缺氧导致电压依赖性钙离子通道、钙泵和配体门控受体偶联钙离子通道打开，钙离子大量内流；同时激活细胞内钙池内钙离子释放，导致细胞内游离Ca2+超载。所谓钙超载（Calcium overload）即各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。是缺血缺氧性致神经元死亡的主要环节之一。钙超载进一步激活了下游分子信号通路，如：（1）激活NOS、PLA2，促进胞内ROS和NO的生成；（2）激活Ca2＋/Mg2＋依赖的核酸内切酶和凋亡蛋白酶（caspase），促成凋亡；（3）改变线粒体MPT功能，导致线粒体介导的凋亡和坏死；（4）激活Ca2＋敏感的半胱氨酸蛋白酶calpain，降解细胞骨架，致细胞凋亡。（5）激活核转录因子，加速促凋亡基因的转录。引起DNA、蛋白质和磷脂降解，细胞代谢、结构与功能多方面的异常改变，致神经细胞死亡。

2. 谷氨酸神经毒理论：

兴奋性氨基酸(Excitative Amino Acid,EAA) 在缺血再灌注引起的神经元死亡中起到重要的作用。

脑缺血致钙超载可以引发突触前谷氨酸(glutamate，Glu)等兴奋性氨基酸大量释放，同时突触间隙EEA的再摄取障碍，共同导致突触间隙谷氨酸含量升高。

EAA的受体分为离子型与代谢型受体两大类，前者包括Ｎ-甲基-天门冬氨酸(NMDA)、a-氨基-3-羟基-4-异噁唑丙酸（AMPA）和KA(kainate)受体，其中NMDA受体属于配体偶联Ca2+离子通道。兴奋毒（excitotoxin）在正常情况下的兴奋性氨基酸神经递质在病理条件下产生神经毒性而导致神经元死亡的现象。EAA造成的神经元毒性作用的分子机制主要包括两个方面：（1）缺血后Glu激活与AMPA受体偶联Na+通道，引起Na+内流，导致细胞毒性脑水肿；(2)细胞内Na+增高使膜去极化进而开启电压依赖性Ca2+通道，同时Glu激活NMDA受体偶联Ca2+通道，以及细胞内Ca2+库贮存的Ca2+释放增加，导致胞内Ca2+超载；（3）Ca2+进入细胞内可产生超氧阴离子（O2-），Ca2+与钙调蛋白CaM结合，激活一氧化氮合酶NOS活性和钙神经素，都使得NOS增多，产生大量，O2-与NO-结合形成氧化性极强的ONOO-,导致DNA损伤，加重线粒体氧化磷酸化失偶联，膜电位丧失，呼吸链解体，导致ATP产生功能障碍，使细胞中一些ATP依赖泵功能障碍；（4）同时产生更多的超氧阴离子(O2-)，产生的大量自由基（如.OH）与脂质、蛋白质、及核酸发生反应，引起膜脂质过氧化，导致膜损伤，线粒体功能障碍，细胞色素C、bcl-2家族和caspase前体等释放到细胞质中，细胞发生凋亡，称之为自由基连锁反应，如损伤DNA后激活PARS（poly ADP-ribosesynthase），加剧能量耗竭。最终导致神经元死亡。

实验证明，使用谷氨酸拮抗剂可以保护脑缺氧缺血损伤；谷氨酸转运体活性剂表达代偿性增加也是机体的自我保护措施之一。

3. 氧化损伤机制

自由基是指电子轨道上有不配对电子的原子、分子，包括氧自由基(Oxygen Free Radical，OFR)系列(如超氧阴离子Ｏ2-、羟自由基（OH.）、过羟自由基等)和脂质自由基系列(如烷自由基、烷基自由基、脂质过氧化物自由基（ROO”）、过氧亚硝酸阴离子ONOO-等)。缺血脑再灌注后能产生明显的氧化应激损伤，氧化应激（oxidative stress）------指机体活性氧自由基（reactive oxygen species, ROS）产生过多或抗氧化能力下降，活性氧的清除不足，导致活性氧在体内积聚并引起氧化损伤的病理过程。

自由基生成增加参与缺血脑损伤的病理过程：

（1）细胞内的氧自由基主要来自线粒体：缺氧致线粒体功能障碍，电子传递呼吸链功能异常，生成大量氧自由基，同时线粒体自身抗氧化活性下降，清除自由基能力降低，形成大量.OH（2）NO介导的自由基生成：谷氨酸兴奋性神经毒及钙超载导致NOS增多，ONOO-及.OH大量形成，（3）黄嘌呤氧化酶过度活化:脑缺血导致次黄嘌呤增多，同时钙超载导致黄嘌呤氧化酶活性增强，可使次黄嘌呤转变为黄嘌呤和尿酸，同时产生Ｏ2-；（4）花生四烯酸代谢增加：钙超载激活磷脂酶A2和磷脂酶C，降解膜磷脂，产生大量花生四烯酸，后者有环氧化酶和脂氧化酶作用形成前列腺素和白三烯，同时产生大量Ｏ2-。

自由基具有很高的化学活性，可破坏膜结构中蛋白成分、引起膜脂质过氧化，导致膜损伤、线粒体功能障碍、溶酶体破裂、细胞溶解和组织水肿等一系列损害作用，称之为自由基连锁反应。ROS也可激活胞内多信号转导通路，影响细胞存亡。氧化损伤的后果之一就是诱导凋亡，包括：（1）DNA受损：膜通透性增加，导致Ca2+大量内流，Dnase活性增强，DNA降解；（2）生物膜损伤：脂质过氧化产物增多；（3）多聚ADP核糖合成酶活化，NAD＋耗竭，ATP大量消耗；（4）活化NF-kB、AP-1等凋亡相关因子，加速细胞凋亡相关的一些基因表达；（5）激活一系列信号通路。

4. 凋亡及其调节机制

缺血半暗带(ischemia penumbia，IP) 神经细胞死亡以凋亡为主, 需要数小时甚至1d，为治疗缺血性脑血管病竭力挽救的区域。细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）或细胞凋亡（apoptosis）：是细胞发生主动的、由基因控制的自我消亡过程。

细胞凋亡的生化变化：（1）DNA片断化：内源性核酸内切酶活化，将DNA在核小体连接区切断，电泳呈现出DNA梯状条带（DNA ladders）；（2）细胞凋亡中的蛋白酶和分子：多种蛋白酶家族成员发挥不同作用，尤其是切冬酶家族（caspase）；Bcl-2蛋白、MAPK蛋白等；（3）胞质Ca+浓度和pH变化：胞质Ca+浓度升高,细胞外及细胞内钙库Ca+快速、持续释放入胞质，使染色质易于降解，凋亡信号传递；H＋浓度变化影响凋亡；（4）线粒体的作用：呼吸链受损，细胞色素C的释放，活性氧类物质自由基的渗漏，膜渗透转变孔通透性提高，均参与细胞凋亡。

脑缺血再灌注后神经细胞凋亡的发生既是凋亡相关基因表达的结果，又受到钙超载、氧自由基、线粒体等许多内外因素的调节。

Bcl-2（B细胞淋巴瘤/白血病-2，B-cell lymphoma/leukemia-2）是一种原癌基因，具有抗凋亡作用。存在于能长期生存的细胞中（干细胞、神经元），属于细胞生存基因（长寿基因），抑制PCD；BCL-2家族成员在脑缺血神经元凋亡方面包括促凋亡及抗凋亡的作用，抗凋亡作用：提高神经细胞缺氧耐受能力和抵抗力，抑制脂质过氧化，稳定线粒体膜及调控MTP形成，抑制Cyt C释放。在细胞内凋亡信号传导中起重要作用。其作用与caspase相互制衡。

Caspase家族：半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease）：高度特异地断开天冬氨酸残基后的肽键；作用：高度选择性地切割某些蛋白质主要是结构域间位点导致此蛋白的活化或失活。Caspase家族作为凋亡的中心执行者，在凋亡过程中大致分为启动Caspase和效应Caspase两类。启动Caspase主要是Caspase-9，效应Caspase主要是Caspase-3，-6，-7等。其中Caspase-3是细胞凋亡程序中关键的同源半胱氨酸蛋白酶，特异性在天门冬氨酸残基后裂解靶蛋白，Caspase-3的表达表明细胞必定死亡，因此Caspase-3被称为死亡蛋白酶。当细胞表面死亡受体被激活或细胞内存在死亡信号时，Caspase家族成员形成一个蛋白级联反应，激活CAD (Caspase-activated DNase)等内源性核酸内切酶，使DNA双链断裂，产生180-200bp或其整倍数的DNA片段，最终导致神经元凋亡。

细胞色素c（Cyt-c）：在细胞凋亡过程中，Cyt-c从线粒体释放进入胞质，与胞质中Apaf-1(Apoptotic protease activating factor-1)和caspase-9相互作用，形成复合物，最终导致caspase活化。

线粒体与缺血性神经细胞凋亡：

线粒体通透化形成(mitochondrial membrane permeailization,MMP)是脑缺血后Ca2+、ROS等凋亡信号刺激引发，MMP是指线粒体通透性转运通道(permeability transition pore，PTP)开放，线粒体膜电位丧失，呼吸链解体，导致细胞能量的丢失。存在于外膜的电压依赖性阴离子通道(voltage dependent anion channel，VDAC)和存在于内膜的腺核苷酸转位酶(adenine nucleotide translocase，ANT)等形成通透转运孔复合体PTPC。Bax可提高其表达，Bcl-2可抑制之。研究表明MPTP形成可导致膜缺失和细胞色素c的释放，引发细胞程序性死亡。其过程是：（1）Caspase 激活依赖的凋亡信号分子，具体过程为：在脑缺血再灌注损伤中，Ca2+超载，氧化应激过度，能量耗竭等很多因素促进线粒体PTP的病理性开放；定位于线粒体的多种凋亡关键因子如bcl-2家族、Cyt-c和caspase家族中，诱导凋亡的bcl-2家族蛋白（如Bax、bcl-XL）及半胱天冬氨酸蛋白酶（caspase）-1和-8增加；PTP不可逆的发生开放导致线粒体肿胀、外膜破裂、Cyt-c进入胞质与Apaf-1和caspase-9前体裂解形成活性的caspase-9，随后激活下游的caspase-3，最终导致依赖Cyt-c和caspase途径的细胞凋亡。（2）非Caspase 依赖的凋亡信号分子，Omi/HtrA2,DNA破坏酶（凋亡诱导因子AIF和核苷酸内切酶），参与水解染色质；（3）抗氧化能力减弱及自由基过量生成，脑缺血再灌注时，线粒体氧化磷酸化脱偶联，细胞色素C得不到足够的O2，致使O2经单电子还原生成超氧阴离子(O2-)。大量自由基与脂质、蛋白质、及核酸发生反应，引起一系列过氧化损伤，造成细胞死亡。（4）能量产生功能丧失，氧和葡萄糖供给减少引起能量下降还可直接诱导细胞凋亡。

细胞凋亡的发生机制—— 氧化损伤、钙超载、线粒体损伤。三者既可单独启动，又可联合作用，三种机制互相联系，互为因果，是很多凋亡诱导因素的共同通路，也就是所谓细胞凋亡的恶性网络假说（deleterious network hypothesis)。

5. 神经细胞的内源性保护

内源性保护因子：包括神经营养因子类保护因子（NGF BDNF GDNF bFGF）,抗氧化防御系统（SOD，GSH-Px等），GABA等神经递质，抑制凋亡因子如 BCL-2、 AIP，

抑制型受体，蛋白转运体等。

缺血性耐受（ischemic tolerande,IT）或缺血性预条件（ischemic preconditioning,IP）：是当大脑遭受低氧或缺血时，脑内产生神经保护性反应，从而保证大脑在再次受到同样的伤害时，可以减轻或免遭神经元死亡的反应过程。

形成缺血性耐受的三个方面：

（1）提高神经元的抗兴奋性神经毒的作用，包括GABA、腺苷、K+-ATP通道等；

（2）提高神经元的抗炎症和抗凋亡反应，包括Bcl-2、IL-10、EPO等；

（3）提高脑的自身修复和再生能力，包括神经生长因子生成、神经胶质细胞活化和增殖、神经前体细胞分化等。

星形胶质细胞为神经元提供营养和新陈代谢的支持，在CNS损伤的早期阶段对脑具有保护作用。

星型神经胶质细胞对缺血脑的保护作用：

（1）抗氧化防御反应及脑内能量代谢过程：缺血再灌注中，星形胶质细胞发挥重要的作用。星形胶质细胞内有高浓度的抗氧化剂：抗氧化酶如SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶等，低分子抗氧化物如维生素C、维生素E及GSH等。星形胶质细胞参与调节脑的能量代谢。哺乳动物脑内糖原主要保存在星形胶质细胞中，当神经递质刺激或培养液中缺乏葡萄糖时，星形胶质细胞糖原成为神经元主要的能量来源。

（2）释放有利于神经元存活的神经递质和神经营养因子，如NGF BDNF GDNF bFGF IL-6 EPO等，星形胶质细胞分泌的神经保护因子促进细胞存活和星形胶质细胞自身的增殖。

（3）参与缺血脑内神经网络活动的平衡调节：星形胶质细胞上有高亲合力的谷氨酸运载体GLT-1、EAAT-1，并且含有谷氨酰胺合成酶，可以使谷氨酸转变成谷氨酰胺这种非神经毒性物质，从而降低神经毒的发生。

（4）参与缺血脑内的抗凋亡过程：如NGF的合成与释放。

综上所述，缺血性脑损伤是一个复杂的病理过程。缺血脑组织损伤则不仅取决于血流减少，还与细胞内Ca2+超载。兴奋性氨基酸的神经毒性作用、氧化应激的细胞毒作用、线粒体功能异常、炎症反应及细胞凋亡等因素相关。导致脑缺血再灌注损伤的上述诸多因素相互影响或互为因果，最终导致神经损伤死亡。

第十章阿尔兹海默病（Alzheimer disease, AD）的神经生物学基础

【目的要求】

掌握：AD发病的相关假说-Abeta假说，tau假说等；与AD致病的相关基因；AD病人的神经病理学指标；

熟悉：AD的发病进展，临床症状；

了解：AD现有的研究进展和临床及未来药物靶点.

【主要教学内容】

（一）AD的流行病学

1）年龄作为主要的影响因素，随着年纪的增长，发病率持续增高。在国际和中国的流行情况都随着人口老龄化的增加而加剧。