2023年医药生物行业对标分析：多肽产业链分析GLP-1

互推小编 2023-11-09

来源：德邦证券

GLP-1将带动多肽全产业链成长

多肽药物：兼具小分子+蛋白质药物优点

多肽药物兼具小分子化药及蛋白类药物优点。多肽：包含10-100个氨基酸，分子大小介于小分子化药（MW<500）和蛋白药物（MW>10000）之间。与蛋白质药物相比：多肽具有空间结构较简单、稳定性较高、免疫原性低等优势，同时兼具蛋白质类药物特异性强、疗效好的特点；与小分子化药相比：多肽药物在生物活性、特异性以及解决复杂疾病方面更优，同时具有小分子药物质量可控、结构易确证的特点。多肽药物在生产制备和临床应用中由于其高活性、低剂量、低毒性、质量可控的优势，适用于解决小分子化学药难以解决的复杂疾病。

多肽药物：应用广，集中抗肿瘤、消化道、糖尿病等领域

多肽药物发展历史悠久，市场规模巨大，应用集中于肿瘤、消化道等领域。自1902年首个多肽物质在人体内被发现，多肽研究至今已发展超过百年。1922年多肽（胰岛素）首次应用于人体，开启了多肽药物波澜壮阔的新篇章，1963年多肽固相合成技术（SPPS）的发明为多肽药物带来了里程碑式的革命，其合成方便，迅速，成为多肽合成的首选方法，催生了多肽药物的快速发展。70年代以后，人工合成多肽开始陆续运用于临床。目前全球获批的多肽类药物约180种，根据肽研社统计，2021年全球多肽药物（包含胰岛素）TOP32销售额达505.3亿美元，市场规模巨大。市场格局看，在获批多肽药物中，抗肿瘤领域数量最多（30%），其次消化道领域（14%）、糖尿病领域（13%）和罕见病（11%）。

行业变化：重磅品种GLP-1减肥适应症空间广阔

GLP-1类多肽药物减重的功能已被证实，理论上减重应该是最大的适应症。但包括诺和诺德和礼来在内的海外大药企并未止步于此，分别都在肥胖相关的并发症领域广泛布局新的适应症。

2023年，司美格鲁泰将读出两项心脑血管相关临床3期数据，包括心衰、心血管风险等。

此外，诺和诺德还布局了慢性肾病、NASH，阿尔兹海默症。对于阿尔兹海默症，公司表示之所以开展该项临床研究是因为早在1代GLP-1利拉鲁肽的真实世界研究中看到了GLP-1可以通过消除神经炎症从而降低老年痴呆的发生。

2023/6/12，美国默克在2023年EASL大会上公布Efinopegdutide治疗脂肪肝的数据：24周efinopegdutide10mg组的肝脏脂肪降低72.7%，数据十分优异。我们认为，即便目前该类品种还没有获批NASH适应症，但随着减重适应症的普及，脂肪肝的发病率将会降低。

礼来Tirzepatide的睡眠呼吸暂停综合征OSA正在进行临床3期研究。由于肥胖导致呼吸道在睡眠时暂时性坍塌会严重威胁生命健康。目前该领域缺乏治疗型药物，最常用的治疗方案是睡眠呼吸机，但缺乏便捷性。

此外，6/9礼来研发管理层表示正在探索该类药物对于戒烟，戒酒的治疗效果。

多肽合成工艺及产业链梳理

多肽生产：化学合成、生物合成、半发酵（组合）

多肽API合成：化学合成+生物合成。多肽化学合成：液相合成+固相合成。1）液相合成：逐步一次连接、逐步纯化、可随意修饰、适合短肽（10个氨基酸以下）；2）固相合成：主流方法：自动化程度高，适用于中长肽、缺点是物料投料量较大，且无法对中间产物进行纯化；多肽生物合成：包括发酵法、基因工程法、酶解法等。其中发酵法是商业端应用较多的方法，优势是物料成本较低，但前期设备投入较大，且提纯较为复杂，工艺放大难度较高（放大后单位体积菌液收率可能下降）。半发酵：对于结构较为复杂的多肽产品，在生产中通常将生物与化学合成法结合，即先利用发酵法制得多肽中间体，再通过化学合成得到目标肽段。

多肽生产：液/固化学合成VS生物合成

多肽化学合成及生物合成对比：收率及成本方面，根据公开专利及文献，1）在百克级实验室合成中，以司美格鲁肽为例：液相合成粗肽总收率可达50%，纯度超60%（未纯化前），固相法总收率在35%左右，纯度在50%左右（未纯化前），通常液相法在纯度和收率方面略优于固相法，但商业应用中仅适用于合成短肽；发酵法（先通过菌体取得司美格鲁肽前体，再经合成修饰得到产物）收率约为3-4gAPI/kg菌体。上述收率及纯度根据具体技术手段不同亦会发生变化。2）工业生产端看，以36个氨基酸的恩夫韦肽为例，目前百公斤级商业大规模合成依然以固相合成为主，粗肽总收率约为30%，纯度约为75%，且工业端可通过采用溶剂回收和再循环方法降低合成成本。

案例：GLP-1长效化发展路径

多种改造策略使GLP-1受体激动剂的作用时间大大延长。由于天然结构的GLP-1半衰期极短，需频繁给药，造成使用上的不便，因此多种针对延长半衰期的改造策略被开发出来，包括关键位点氨基酸置换修饰、连接脂肪酸侧链、抗体偶联、白蛋白修饰等。

贝那鲁肽与天然GLP-1完全同源，效果短暂。贝那鲁肽由上海仁会生物开发，并于2016年12月成功在国内上市，用于成人2型糖尿病患者控制血糖。贝那鲁肽通过基因工程技术获得，其活性成份的氨基酸序列与人体内GLP-1完全相同，同样易受到体内DPP-4的攻击而迅速失活，因此使用贝那鲁肽需要每日三次进行皮下注射，患者顺应性较差。

利拉鲁肽在天然GLP-1的基础上改造而来，需每天一次给药。针对天然CLP-1在体内易被酶降解的问题，诺和诺德将GLP-1的27位赖氨酸（Lys）残基用精氨酸（Arg）取代，并在肽链上修饰了十六碳脂肪酸侧链（C16），使得修饰后的多肽具有较高化学稳定性，不易被二肽基肽酶-4降解，因此，利拉鲁肽的体内半衰期较长，达12-14小时，仅需每日一次皮下注射，顺应性好于贝那鲁肽。

司美格鲁肽在利拉鲁肽的基础上改造而来，需每周一次给药。将利拉鲁肽第8位的丙氨酸残基（Ala）被稀有氨基酸α-氨基丁酸（Aib）取代，可以抵抗酶的切割；将利拉鲁肽的十六碳脂肪酸侧链（C16）替换成具有一个游离羧基的十八碳脂肪二酸侧链（C18），可提高对GLP-1受体的亲和力和血浆蛋白结合力，极大延长了药物半衰期，仅需每周进行一次皮下注射。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）

[注：本文部分图片来自互联网！未经授权，不得转载！每天跟着我们读更多的书]