新化合物有助于激活抗癌T细胞

互推小编 2024-02-26

图示显示AH10-7化合物（黄色），免疫系统抗原呈递细胞（灰色）和不变的自然杀伤T细胞（绿色和蓝色）的组分之间的相互作用，其激发'人源化'小鼠中iNKT细胞的活化。图片来源：Jose Gascon / UConn

不变的自然杀伤T（iNKT）细胞是我们身体的免疫系统依靠的强大武器，可以对抗感染和对抗癌症，多发性硬化症和狼疮等疾病。找到激发这些有效细胞发挥作用的方法可以带来更有效的癌症治疗和疫苗。

虽然几种化合物已显示出刺激小鼠iNKT 细胞的前景，但它们激活人iNKT细胞的能力受到限制。

现在，由康涅狄格大学化学教授Amy Howell领导的顶级免疫学家，分子生物学家和化学家组成的国际团队在细胞化学生物学报告中创建了一种新化合物，该化合物似乎具有研究人员一直在寻找的特性。

该化合物 - 早期合成配体的修饰形式 - 在激活人iNKT细胞方面非常有效。它也具有选择性 - 鼓励iNKT细胞释放一组称为Th2细胞因子的特定蛋白质 - 刺激抗肿瘤免疫。

早期化合物的一个局限性是它们倾向于引起iNKT细胞释放出不同的细胞因子。一些细胞因子使身体的免疫反应开启，而其他细胞因子则将其关闭。相互矛盾的细胞因子活性阻碍了化合物的有效性。

这种名为AH10-7的新化合物具有独特的结构，因此不会发生。

“该领域的目标之一是确定能够从iNKT细胞中获得更多偏见或选择性反应的化合物，我们能够将AH10-7中的特征纳入其中，”Howell说，他一直在研究这个角色。糖脂在调节人体免疫系统方面已有20多年的历史。

野生小鼠（顶行）和'人源化'小鼠（底行）肺部肿瘤抑制的比较。第一列代表未处理的小鼠。第二列，用合成化合物KRN7000处理的小鼠。第三栏，用新化合物AH10-7处理的小鼠。结果显示新合成的化合物AH10-7在抑制黑素瘤细胞生长方面至少与KRN7000一样有效。图片来源：Steven Porcelli博士和Weiming Yuan

这项强有力的研究多年来一直在应用先进的结构和三维计算机建模分析，以确定新化合物成功的基础。这些对分子水平正在发生的事情的高度详细的见解为研究开辟了新的途径，并可能导致更有效的化合物的开发。

“我们合成了一种新的化合物，通过X射线晶体学和计算分析了解了它与蛋白质相互作用的更多信息，”UConn化学副教授JoséGascón说，他是量子和分子力学专家。 “我们正在提供方案，以便其他科学家可以合理地设计相关分子，从iNKT细胞中获得所需的反应。”

分子分析有助于验证和解释实验结果。

“通过将结晶形式的分子复合物暴露于澳大利亚同步加速器的高强度X射线束，我们能够获得不变的自然杀伤T细胞受体和AH10-之间分子相互作用的详细三维图像。 7，“通讯作者JérômeLeNours说，他是澳大利亚莫纳什大学生物医学发现研究所的结构生物学家。“这使我们能够确定导致AH10-7激活iNKT细胞效力的结构因素。这种有价值的见解可能会导致更有效的抗转移配体的发展。”

利用人类iNKT细胞治疗潜力的努力始于20年前，发现天然和合成形式的糖脂配体称为α-半乳糖神经酰胺，简称α-GalCers，是iNKT细胞的有效激活剂。科学家们立即认识到它们对抗癌症和其他疾病的可能价值。这些α-GalCer配体在我们的免疫系统中充当微小的基质主，帮助抗原呈递细胞吸引和结合iNKT细胞，从而激活它们以杀死癌细胞或抵抗病原体和其他外来入侵者。

合成的α-GalCer的第一个有希望的形式是称为KRN7000的化合物。虽然KRN7000有力地刺激了小鼠和人类中的iNKT细胞，但它引发了许多类型细胞因子的释放，限制了其临床应用的潜力。从那时起，研究人员一直在寻找KRN7000的新变种，这些变异能够维持它们激活人类iNKT细胞的有效性，同时也有利于释放强大的抗Th2细胞因子的肿瘤。

在目前的研究中，Howell及其同事对α-GalCer配体进行了两次重大修改，试图使其更有效。他们发现向糖中加入氢化肉桂酰酯使配体稳定并使其靠近抗原呈递细胞的表面，从而增强其对接和刺激人iNKT细胞的能力。此外，修剪部分分子的鞘氨醇碱似乎会引发关键的Th2细胞因子偏倚。Howell说，这两项变化协同工作，增强了整个分子复合物在激活人类iNKT细胞方面的有效性。

为了进一步验证AH10-7的有效性，研究人员测试了野生小鼠中的新化合物以及部分“人源化”小鼠，其基因组经过修饰以模拟人类iNKT细胞反应。值得注意的是，显示AH10-7在抑制部分人源化小鼠中黑素瘤细胞的生长方面至少与KRN7000一样有效。#清风计划#

更多信息： Divya Chennamadhavuni等，α-Galactosylceramide的双重修饰协同促进人类不变的自然杀伤T细胞的活化和刺激抗肿瘤免疫，细胞化学生物学（2018）。 DOI：10.1016 / j.chembiol.2018.02.009

期刊信息： 细胞化学生物学