新的脂质信号传导靶标可以改善T细胞免疫疗法

互推小编 2024-02-27

Hollings癌症中心的研究人员Ogretmen博士（左）和Mehrotra博士旨在调节T细胞的命运。

免疫系统监视我们的身体寻找不属于的东西，通常是细菌和病毒。虽然癌细胞是经历不受调节的细胞生长的异常细胞，但它们擅长逃避免疫系统的检测。T细胞免疫疗法使用人体自身的T细胞，但重新编程以靶向癌细胞。已知三种不同的信号传导途径对调节T细胞功能很重要：细胞因子白细胞介素-15（IL-15）促进中枢记忆样T细胞（Tcm）表型，可以杀死不需要的细胞，转化生长因子β（TGF-β） β）推动T细胞分化为T调节细胞（Tregs），过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）调节脂质代谢，这对于向T细胞提供能量非常重要。这些途径决定T细胞功能的机制，

在南卡罗来纳医科大学（MUSC）的两个合作研究小组最近发表的研究中，他们在癌症生物学和癌症免疫学的背景下研究脂质信号，这三种看似不同的途径已经联系起来。两组合作研究了鞘氨醇1-磷酸（S1P）（鞘氨醇激酶1（SphK1）产生的脂质）在调节T细胞分化中的作用。他们的结果于2019年8月13日由Cell Reports在线发表，结果表明，T细胞中SphK1的缺失和S1P水平的降低促进了Tcm表型的维持并抑制了它们向Tregs的分化。最终，该信号传导途径改善T细胞介导的免疫疗法。

“关于SphK1在肿瘤中的知识很多，但对于SphK1如何调节T细胞功能知之甚少，”霍尔金斯癌症中心（HCC）研究员，副主任，共同资深作者Shikhar Mehrotra博士说。细胞治疗股，MUSC副教授。

为了评估SphK1对T细胞的影响，SphK1功能在遗传上和使用化学药物都受到抑制。他们发现抑制SphK1，从而降低S1P水平，导致Tcm表型减少肿瘤大小，降低临床前癌症模型的死亡率。

“当我们抑制由SphK1产生的S1P时，我们可以使这些T细胞更有效地杀死肿瘤，”HCC发育癌症治疗研究项目的HCC研究员，HCC研究员，共同资深作者Besim Ogretmen博士说。教授和SmartState赋予MUSC生物化学和分子生物学主席。“我认为这是第一个发现内部脂质信号在调节T细胞对癌细胞功能中起重要作用的发现。”

他们接下来研究了SphK1如何影响T细胞表型的机制。S1P水平的消耗增加了转录因子的活性，该转录因子打开与记忆表型相关的基因。另外，S1P的丧失降低了PPARγ的活性，结果有两个：PPARγ活性降低阻止T细胞分化成Tregs，PPARγ活性降低导致能量产生的脂质利用增加。累积地，S1P耗尽的多重影响导致Tcm表型。

“这是一种以许多不同方式调节T细胞的上游分子，”Mehrotra说。

这些分子细节解释了之前已知的T细胞调节的不同影响。IL-15通过抑制SphK1和S1P导致Tcm表型; 相反，TGF-β通过激活SphK1将细胞推向Treg表型。此外，这些不同的途径相互影响以错综复杂地控制T细胞的命运。

“一切都必须保持平衡，而且当感染增加信号传导时，免疫反应需要过度活跃时，它仍然保持这种状态，”Mehrotra说。“那么Tregs需要忍受我们的免疫系统并防止自身免疫。但是，为了对抗癌细胞，我们需要打破这种耐受性，因为我们需要T细胞过度活跃。”

常见的癌症治疗通常以化疗为中心，化疗不仅可以靶向并杀死癌细胞，还可以杀死免疫细胞。靶向SphK1允许免疫细胞粘附以靶向并杀死癌细胞。此外，Mehrotra和Ogretmen已经证明，使用一种名为PD1的药物与抑制SphK1的化合物混合的联合疗法提高了临床前模型治疗的疗效。

“体内癌细胞和免疫细胞之间存在很多交流，”奥格雷门说。“我们还没有真正了解这种通讯，以及癌细胞是否向T细胞发出信号以增加其S1P水平，使它们更加不活跃。”

有趣的是，S1P水平在癌细胞中很高，使它们能够更好地存活。这也可能影响T 细胞靶向癌细胞的能力。这项新工作表明，S1P的消耗可能以两种方式起作用，既抑制癌细胞存活又促进T细胞活性。

“这开辟了许多有趣的进一步研究领域，”Mehrotra说。“现在我们知道，通过调节S1P的内在水平，你可以达到不同的表型。”

“关键是要了解这种途径如何调节T细胞功能和分化的机制，”Ogretmen补充道。

这项工作为通过抑制S1P的积累来校准癌症的T细胞免疫疗法铺平了道路。未来的工作将旨在验证几种临床前癌症模型中的这一途径。虽然不同模型系统的作用机制不应改变，但这是将该疗法引入临床的重要下一步。此外，Mehrotra和Ogretmen认为这种途径有可能调节自身免疫性疾病，如多发性硬化，狼疮和结肠炎。#清风计划#