姚煦团队揭示转谷氨酰胺酶3在银屑病皮肤炎症中的表观调控机制

互推小编 2023-05-05

转谷氨酰胺酶（Transglutaminase，TGM）是一类Ca2+依赖性蛋白酶，包括一种结构蛋白和八种酶。除了支架功能外，TGM还可以通过转酰胺基作用修饰蛋白质结构，参与组蛋白的表观遗传修饰，并促进DNA甲基化。前期研究揭示了TGM3在银屑病患者的皮肤病变中表达升高，TGM3缺乏会加剧咪喹莫特（Imiquimod，IMQ）诱导的小鼠银屑病样皮炎的炎症，提示TGM3可减轻银屑病皮肤炎症。但TGM3在银屑病中的作用和机制不清楚。

2022年5月8日，中国医学科学院皮肤病医院姚煦教授团队在Journal of Investigative Dermatology杂志在线发表题为Transglutaminase 3 attenuates skin inflammation in psoriasis by inhibiting NF-κB activation via p-STAT3-TET3 signaling的研究论文，凌诗琪博士为第一作者。研究首次揭示了角质形成细胞中TGM3和TET3相互作用介导的表观遗传调控在银屑病炎症中作用和机制，为银屑病治疗提供了潜在的靶点。

TGM3主要表达于表皮和毛囊的角质层，通过诱导TGM3特异性IgA、IgG或IgE抗体产生在疱疹样皮炎、炎症性肠病和特应性皮炎的发病中发挥作用。该团队早期研究揭示了TGM3作为自身变应原参与特应性皮炎（Atopic dermatitis，AD）发病（J Invest Dermatol.2020 Feb;140(2):370-379.e8）。在原有工作基础上，研究团队进一步针对TGM3在银屑病中的作用和机制展开研究，发现银屑病中TGM3表达升高，过表达TGM3可以显著减轻银屑病样炎症，抑制NF-κB通路关键亚基p65的磷酸化。甲基胞嘧啶双加氧酶（Ten elven translocation, TET）家族作为表观遗传调控子广泛参与各种生理和病理过程。本研究发现TET3在银屑病中表达下降，其表达与TGM3呈负相关；研究人员进一步通过染色质免疫共沉淀法发现p-p65可以结合TET3启动子区，正调控TET3的表达；过表达TGM3可抑制STAT3的磷酸化激活，p-STAT3可与TET3相互作用，p-STAT3结合到p65启动子区，过表达TGM3可以增加p65启动子区的甲基化水平。这些结果表示在角质形成细胞中，TET3可以被p-STAT3募集到p65启动子区，介导其去甲基化过程；TGM3通过抑制STAT3磷酸化和p-STAT3-TET3相互作用干扰p65启动子区的去甲基化过程，从而减少p65的转录，抑制银屑病样炎症。动物实验进一步验证了TGM3可以抑制p65和STAT3的磷酸化，并抑制小鼠银屑病样炎症。