姚煦团队揭示转谷氨酰胺酶3在银屑病皮肤炎症中的表观调控机制
转谷氨酰胺酶(Transglutaminase,TGM)是一类Ca2+依赖性蛋白酶,包括一种结构蛋白和八种酶。除了支架功能外,TGM还可以通过转酰胺基作用修饰蛋白质结构,参与组蛋白的表观遗传修饰,并促进DNA甲基化。前期研究揭示了TGM3在银屑病患者的皮肤病变中表达升高,TGM3缺乏会加剧咪喹莫特(Imiquimod,IMQ)诱导的小鼠银屑病样皮炎的炎症,提示TGM3可减轻银屑病皮肤炎症。但TGM3在银屑病中的作用和机制不清楚。
2022年5月8日,中国医学科学院皮肤病医院姚煦教授团队在Journal of Investigative Dermatology杂志在线发表题为Transglutaminase 3 attenuates skin inflammation in psoriasis by inhibiting NF-κB activation via p-STAT3-TET3 signaling的研究论文,凌诗琪博士为第一作者。研究首次揭示了角质形成细胞中TGM3和TET3相互作用介导的表观遗传调控在银屑病炎症中作用和机制,为银屑病治疗提供了潜在的靶点。
TGM3主要表达于表皮和毛囊的角质层,通过诱导TGM3特异性IgA、IgG或IgE抗体产生在疱疹样皮炎、炎症性肠病和特应性皮炎的发病中发挥作用。该团队早期研究揭示了TGM3作为自身变应原参与特应性皮炎(Atopic dermatitis,AD)发病(J Invest Dermatol.2020 Feb;140(2):370-379.e8)。在原有工作基础上,研究团队进一步针对TGM3在银屑病中的作用和机制展开研究,发现银屑病中TGM3表达升高,过表达TGM3可以显著减轻银屑病样炎症,抑制NF-κB通路关键亚基p65的磷酸化。甲基胞嘧啶双加氧酶(Ten elven translocation, TET)家族作为表观遗传调控子广泛参与各种生理和病理过程。本研究发现TET3在银屑病中表达下降,其表达与TGM3呈负相关;研究人员进一步通过染色质免疫共沉淀法发现p-p65可以结合TET3启动子区,正调控TET3的表达;过表达TGM3可抑制STAT3的磷酸化激活,p-STAT3可与TET3相互作用,p-STAT3结合到p65启动子区,过表达TGM3可以增加p65启动子区的甲基化水平。这些结果表示在角质形成细胞中,TET3可以被p-STAT3募集到p65启动子区,介导其去甲基化过程;TGM3通过抑制STAT3磷酸化和p-STAT3-TET3相互作用干扰p65启动子区的去甲基化过程,从而减少p65的转录,抑制银屑病样炎症。动物实验进一步验证了TGM3可以抑制p65和STAT3的磷酸化,并抑制小鼠银屑病样炎症。
该研究首次揭示了银屑病皮肤炎症中由TGM3和TET3相互作用介导的表观遗传调控机制,为银屑病和其他炎症性皮肤病的治疗提供了一个可能的作用靶标。
原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.jid.2022.03.035
制版人:十一
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