临床必备 | 常见抗肿瘤药物的肝毒性及治疗药物

抗肿瘤药物是一类能直接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长、增殖的化疗药物，可通过抑制肿瘤细胞核酸或蛋白质的合成、干扰大分子物质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑异构酶等发挥作用，如烷化剂、抗代谢类药物、抗生素类药物、铂类药物、紫杉类药物、长春碱类药物等。其在杀灭或抑制肿瘤细胞的同时，也会对机体的正常细胞（尤其是代谢旺盛的细胞）产生影响，如可能引起肝毒性。抗肿瘤药物可能通过直接损伤肝细胞，或使肝脏基础疾病加重，特别是病毒性肝炎，或因潜在的肝病改变抗肿瘤药物的代谢和分泌，使在体内作用时间延长而增加化疗毒性等致肝损伤。

作者：高丽丽

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一．致肝毒性的常见抗肿瘤药物

致肝损伤常见的抗肿瘤药物有烷化剂如环磷酰胺、抗代谢类药物如甲氨蝶呤、蒽环类及类蒽环类药物如阿霉素、作用于微血管类药物如紫杉类、铂类如顺铂、抗激素类药物如来曲唑、分子靶向药物等。

分类	药物	对肝脏的影响
烷化剂	环磷酰胺	可见胆汁淤积性肝炎、细胞溶解性肝炎、肝炎、胆汁淤积、肝静脉闭塞，肝毒性伴肝功能衰竭、肝性脑病、腹水、肝大、黄疸、血胆红素增加。
	异环磷酰胺	发生率为3%，伴有肝酶和/或胆红素升高的肝功能障碍。
	卡氮芥	肝毒性表现为AST、ALP、胆红素升高。
	白消安	可在高剂量或移植下引发肝静脉闭塞病，少数可见淤胆型肝炎。
	尼莫司汀	转氨酶升高（1-10%）。
抗代谢类药物	甲氨蝶呤	急性和慢性肝细胞毒性导致的急性肝萎缩、坏死、脂肪变性、急性肝炎、门静脉周围纤维化、肝硬化、肝酶升高、肝功能衰竭。
	阿糖胞苷	肝毒性常见，表现为ALT和AST升高、黄疸。尤其是高中剂量易出现。
	吉西他滨	肝功能指标异常，如ALT、AST、GTT、ALP升高，为轻度、一过性的，胆红素升高时引起肝毒性的风险增加，仅有极少数需终止化疗。
	卡培他滨	高胆红素血症（5-10%）。
蒽环类及类蒽环类药物	阿霉素	肝毒性反应少见，表现为转氨酶及胆红素升高。
	米托蒽醌	引起高胆红素血症、一过性转氨酶升高。
	氮烯咪胺	引起肝功能异常的报道少见，但可引起危及生命的暴发性肝功能衰竭（急性血管闭塞）。
作用于微血管类药物	长春碱类	5-8%者可引起一过性转氨酶升高。
	依托泊苷	大剂量时可引起肝静脉闭塞病。
	紫杉醇	胆红素、ALP、AST升高，偶有引起肝坏死和肝性脑病致死亡。
	多西他赛	转氨酶、胆红素升高。
铂类	顺铂	偶见肝功能障碍、血清转氨酶增加，停药后接恢复。
	卡铂	碱性磷酸酶升高、ALT和AST升高、总胆红素升高，通常是轻度的，且1/2者是可逆的。大剂量时（高达推荐的单次剂量5倍或以上）可致严重的肝功能受损。
	奥沙利铂	可引起肝窦阻塞综合征（77.4%），表现为肝区疼痛、体重增加、腹水、肝大和黄疸，可致蓝肝。
抗激素类药物	来曲唑	肝酶升高（0.1-1%）、肝炎（0.01%）。
	阿那曲唑	ALP、ALT、AST升高，γ-GT和胆红素升高、肝炎。
	依西美坦	肝酶、胆红素、ALP升高。
	氟维司群	转氨酶升高（＞10%）。
	比卡鲁胺	转氨酶升高、胆汁阻塞、黄疸、肝功能衰竭。
分子靶向药物	伊马替尼	肝酶升高较常见，黄疸、肝炎、高胆红素血症不常见，罕见肝功能衰竭、肝坏死。
	尼洛替尼	引起的胆红素升高相对多见，其降低尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（以肝脏中活性最高）的活性，而致高胆红素血症，胆红素升高并不是因肝损伤所致。
	克唑替尼	ALT、AST升高。
	吉非替尼	肝功能异常（1-10%）无症状性、轻或中度转氨酶升高。
	舒尼替尼	AST、ALT、ALP、总胆红素、间接胆红素升高，严重时可致肝衰竭或死亡。
	贝伐珠单抗	胆囊穿孔。
	利妥昔单抗	HBV再激活、急性重型肝炎。
其他	亚砷酸	肝酶升高（10-32%）。
	左旋门冬酰胺酶、PEG-培门冬酶	可引起肝功能损伤，罕见引起急性肝坏死。
	伊立替康	可致的黄肝，有肝酶异常、腹水、黄疸。

二．抗肿瘤药物肝毒性的用药

尽可能避免有肝毒性的药物联用；有肝脏基础疾病的高危者慎重选用肝毒性药物；化疗期间和化疗后密切监测肝功能；建议对合并基础肝病、既往抗肿瘤治疗后曾出现肝损伤、使用抗肿瘤药物肝毒性明显或用药剂量较大者，可酌情合用抗炎、解毒、护肝药物。

保肝药物是一类可改善肝脏功能、促进肝细胞再生和（或）增强肝脏解毒功能等作用的药物，主要包括抗炎类药物、解毒类药物、利胆类药物、肝细胞膜修复类药物及其他等。其中抗炎类药物（甘草酸类制剂）、肝细胞膜修复类药物（多烯磷脂酰胆碱）、利胆类药物（熊去氧胆酸、奥贝胆酸）、抗氧化类药物（水飞蓟素）有抗肝纤维化的作用。

①抗炎类药物

如甘草酸类制剂甘草酸二铵、复方甘草酸单铵、复方甘草酸苷、异甘草酸镁等。其有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用，并保护肝细胞膜、退黄、抗过敏、抗肝纤维化、抑制氧化应激等。不良反应有恶心、腹泻、呕吐、水钠潴留、低钾血症、高血压、假性醛固酮增多症、过敏反应、中枢兴奋、泌乳、血糖升高、横纹肌溶解、视乳头水肿和双侧腮腺肿大等。

②解毒类药物

如还原型谷胱甘肽、硫普罗宁等。

还原型谷胱甘肽有解毒、抗氧化、促进胆酸代谢、抗病毒等作用。不良反应有恶心、呕吐、腹痛、头晕、头痛、胸痛、寒战、咳嗽、哮喘、呼吸困难、呼吸急促、出汗、静脉炎、过敏等。

硫普罗宁为代谢改善解毒剂，可抑制过氧化物产生，保护肝线粒体结构，并改善其功能。不良反应有恶心、呕吐、腹泻、胃胀气、口腔溃疡、味觉异常、蛋白尿、肺出血、支气管痉挛、呼吸困难、肌无力、肢体麻木，少见粒细胞缺乏症，偶见血小板减少，罕见胰岛素性自体免疫综合征。

③利胆类药物

如熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、奥贝胆酸、门冬氨酸钾镁、茴三硫等。

熊去氧胆酸有抗炎、利胆、抗凋亡、稳定细胞膜、免疫抑制和保护线粒体等作用，可用于肝内胆汁淤积症等疾病。不良反应有体重增加、头发稀疏、腹泻和肠胃胀气等，停药后可出现反跳情况。

腺苷蛋氨酸可参与体内生化反应，促进肝内淤积胆汁的排泄，并退黄、降酶，适于胆汁代谢障碍及淤胆型的肝损伤。不良反应有恶心、腹痛、腹泻、过敏反应、焦虑、喉头水肿等。

奥贝胆酸有利胆和肝细胞保护作用，可增加胰岛素敏感性，调节脂肪代谢，发挥抗炎和抗肝纤维化作用。不良反应有瘙痒（随剂量依赖性加重）、可逆的血脂水平改变（高密度脂蛋白下降、胆固醇总量和低密度脂蛋白胆固醇上升）等。

门冬氨酸钾镁是体内草酸乙酰的前体，在三羧酸循环中起重要作用，对急性、慢性肝炎伴有高胆红素者效果较好。不良反应有腹泻、食欲不振、恶心、呕吐、过敏反应等。

④肝细胞膜修复类药物

如多烯磷脂酰胆碱等，通过提供肝细胞膜天然成分，增加肝细胞膜的完整性、稳定性和流动性，并调节肝脏的能量代谢、促进肝细胞再生、抗氧化、抗纤维化、抑制肝细胞凋亡等。多烯磷脂酰胆碱口服制剂偶有消化道症状，极罕见过敏。注射制剂因溶剂中含有苯甲醇，不建议用于妊娠妇女。

⑤其他

如抗氧化类药物水飞蓟宾等，降酶保肝类药物双环醇、联苯双酯等。

保肝药物选用时最好选择1种有多重作用机制的药物，既能从多途径保护肝细胞，也不增加肝脏代谢负荷。若联用的话，通常选用2种，最多一般不超过3种，以免增加肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应，且通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用。

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