糖尿病前期治疗药物Valedia的研发及启示

互推小编 2023-05-31

法国Valbiotis公司公布Valedia（TOTUM-63）治疗糖尿病前期患者的II期临床研究获得阳性结果：与安慰剂相比，Valedia显著降低血糖水平和体重，Valedia将血液甘油三酯水平显著降低32.2%、脂肪肝指数（肝脏脂肪堆积）显著降低18.7%、血液低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低11.7%、动脉高压显著降低10.6mmHg（高血压患者中显著降低18.9mmHg）。基于上述结果，Valedia是第一款被临床证明、用于糖尿病前期患者可降低2型糖尿病多个风险因素、对糖类和脂质代谢和动脉高压等各种异常情况有效的产品。

Valedia的活性药物成分为TOTUM-63，这是一种由5种植物提取物（可能配方为：金黄洋甘菊、洋蓟、欧洲越橘、黑胡椒、齐墩果）的独特组合，总的生物活性分子多达63种（均通过结构鉴定并对每种成分进行严格质控），协同作用于5大关键代谢器官(肝脏、胰腺、肠、肌肉，脂肪组织)，靶向2型糖尿病的生理病理机制。在临床研究中，TOTUM-63作为一款植物组合物产品，表现出了较好的耐受性和安全性。本文试图归纳总结Valedia的研发过程及对我国中医药现代化的几点有益启示。

糖尿病前期治疗药物Valedia的研发历程

法国Valbiotis公司通过对一系列植物提取物进行组合，并在db/db糖尿病小鼠中分别对其生物活性进行评估，以筛选出最佳的植物提取物组合方式和剂量比例，其大致研究思路举例如下：

C1：金黄洋甘菊(完整植物)+胡椒碱(分别1％和0.1％的饲料)；

C2：洋蓟(叶)+胡椒碱(分别1％和0.1％的饲料)；

C3：欧洲越橘(果实)+胡椒碱(分别1％和0.1％的饲料)；

C4：金黄洋甘菊(完整植物)+洋蓟(叶)+欧洲越橘(果实)+胡椒碱(分别1％、1％、1％和0.1％的饲料)；

C5：胡椒碱(分别0.1％的饲料)；

C6：金黄洋甘菊(完整植物)+洋蓟(叶)+欧洲越橘(果实)(分别1％、1％和1％的饲料)；

C7：金黄洋甘菊(完整植物)+洋蓟(叶)+欧洲越橘(果实)+胡椒碱(分别1％、1％、1％和0.001％的饲料)；

C8：齐墩果(叶)(分别0.6％的饲料)；

C9：金黄洋甘菊(完整植物)+洋蓟(叶)+欧洲越橘(果实)+胡椒碱+齐墩果(叶)(分别1％、1％、1％、0.001％和0.6％的饲料)。

通过将上述组合物在db/db糖尿病小鼠中治疗8周后，测定其对空腹血糖、葡萄糖耐量、体重、胰岛素敏感性的影响。

表1：组合物对空腹血糖的效果

从表1可以看出，组合物C1、C3、C4和C9能够显著降低空腹血糖水平，其中组合物C4(1％金黄洋甘菊、1％洋蓟、1％欧洲越橘、0 .1％胡椒碱)和C9(1％金黄洋甘菊、1％洋蓟、1％欧洲越橘、0.001％胡椒碱、0.6％齐墩果)可观察到较为明显的效果。组合物C6(1％金黄洋甘菊、1％洋蓟、1％欧洲越橘)对空腹血糖几乎无影响，但向C6组合中添加胡椒碱(0.1％)得到C4组合后，却能够显著降低空腹血糖。此外，C7（1％金黄洋甘菊、1％洋蓟、1％欧洲越橘、0.001％胡椒碱）会引起空腹血糖水平显著升高，其与C4的区别仅在于胡椒碱含量不同，而C9较C7仅多了0.6％齐墩果，由此表明组合物的组合配方及计量比例对活性影响非常明显。

表2：组合物对葡萄糖耐量的影响

从表2可以看出，组合物C1、C2、C3、C4、C5、C8和C9会引起葡萄糖耐量AUC显著降低，组合C4和C9的疗效仍然最为显著。

表3：组合物对体重的影响

从表3可以看出，组合物C2、C3、C4、C6和C9给药后会引起体重明显减轻。尽管组合C6对空腹血糖效果并不明显，但其也能产生明显的减重效应，具备预防和治疗肥胖的作用。上述组合中，仍然是以C9的减重效果最为显著。

表4：组合物对胰岛素敏感性的影响

从表4可以看出，尽管组合物C7对空腹血糖水平和葡萄糖耐量均无明显疗效，但对胰岛素敏感性却有显著改善作用。其中，组合C9对胰岛素敏感性的作用最为显著。

在上述研究基础上，Valbiotis公司继续通过剂量微调的方式获得了更佳的组合：C10 (1％金黄洋甘菊、1％洋蓟、0.1％欧洲越橘、0.001％黑胡椒和0.6％齐墩果)，其与二甲双胍对照研究结果如下：从表5可以看出，组合物C10在不影响摄食量的情况下，表现出优于二型糖尿病一线治疗药物二甲双胍的潜力，其能显著降低体重和脂肪含量，明显改善了空腹血糖水平、糖化血红蛋白水平、胰岛素敏感性、血清及肝脏脂质水平，同时提高了血清HDL水平，表明组合C10对代谢综合征、超重、肥胖、糖尿病、非酒精脂肪性肝炎(NASH)和心血管等疾病的一组危险因素具有明显的改善作用，此外，作为常用药食同源的植物组合药物在安全性上也更具优势。

表5：组合物C10对糖尿病小鼠的影响

对中医药现代化研究的启示

法国Valbiotis公司以常用药食同源的植物提取物进行组合，开发了针对糖尿病、肥胖、脂肪肝等代谢综合征的一系列潜在候选药物（针对这些代谢综合征，该公司有一系列类似产品在研，包括TOTUM-63、TOTUM-070、TOTUM-448及TOTUM-854），Valedia也成为了首款被临床证明对糖尿病前期患者有效的药物。我国中医药是中华文明的一块瑰宝，是5000多年历史文明的精华结晶，存在着大量被临床验证的有效药材和经典名方，在全民健康中发挥着重要作用。在当前防控新冠肺炎的严峻斗争中，中医药、中西医结合疗法在治疗中也发挥了积极作用。深入发掘中医药宝库中的精华，充分发挥中医药的独特优势，推进中医药现代化，推动中医药走向世界，已成为中医药研究领域的重中之重。在此，Valedia的研发历程可能会给我国中医药现代化研究带来些许有益的启示。

启示一：Valedia临床研究的首选适应症为糖尿病前期治疗，并以此扩大适应症，提高研发成功率。具备两大优势：1）随着现代生活方式的改变，糖尿病等代谢综合征发病率日益升高，前期糖尿病患者数量众多，而现有的干预和治疗手段极为有限，如胰岛素虽能延缓前期糖尿病向糖尿病的发生，但有体重增加等副作用，且对其他代谢紊乱指标的影响甚微，因此，开发前期糖尿病的治疗药物具有极大的市场前景，并能将适应症扩大到其他代谢综合征；2）Valedia作为药食同源的植物提取物组合，安全性和耐受性相比化学药更具优势，且患者顺应性强，便于后期市场推广，作为需长期用药的代谢综合征，药物良好的安全性和耐受性至关重要。

启示二：Valbiotis公司通过对一系列植物提取物进行组合评估，筛选出了最佳的植物提取物组合方式和剂量比例，如组合物C6(1％金黄洋甘菊、1％洋蓟、1％欧洲越橘)对空腹血糖没有显著影响，但向C6组合添加胡椒碱(0.1％)以得到C4组合，却能够显著且强烈地降低空腹血糖。C7（1％金黄洋甘菊、1％洋蓟、1％欧洲越橘、0.001％胡椒碱）能够导致空腹血糖水平的显著升高，其与降糖效果较好的组合物C4区别仅在于胡椒碱含量不同，而C9较C7仅多了0.6％齐墩果，表明组合物的组合配方及计量比例的微调有时候对于生物活性影响可能会非常明显，提示我们在对中成药的组合配方及计量比例的调整上需要投入一定的研究。

启示三：Valbiotis公司在植物药组合的基础上，对该组合中63种化合物成分均进行了结构鉴定及含量分析，制定了严格的质控标准，这也是中医药现代化走向国际市场竞争的必经之路，值得我国中药开发相关企业借鉴。

启示四：我国有大量被临床反复验证的有效药材和经典名方，其中也不乏药食同源的植物药，是否可以借鉴Valedia的研发成功经验，以此为契机，助力一批安全、有效的中药参与到国际市场竞争中去。

参考文献

1）Valedia相关专利1：WO2016062958

2）Valedia相关专利2：WO2017068057

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