重大突破，CAR-T细胞疗法有望治愈实体瘤，毒副作用小

互推小编 2023-05-31

还记得“120万一针的抗癌药，癌细胞清零”这则新闻吗？不仅将CAR-T疗法推向了大众的视野，也引起了肿瘤患者群体广泛的关注。不少觅友也在询问小九，CAR-T疗法是什么？能用来治疗肺癌吗？

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法，是指通过基因工程技术修饰后表达能够特异性识别肿瘤细胞抗原分子的嵌合抗原受体，从而获得对肿瘤细胞的抗原特异性杀伤能力的T细胞。

简单来讲，就是把病人的血液抽出来，分离出T细胞，将其改造成自带定位导航（CAR）的“超级战士”，再将改造后的T细胞送回患者体内，去杀死癌细胞。

如今，CAR-T治疗被认为是近年来最具前景的肿瘤新型疗法之一，已成功治疗了急性淋巴母细胞白血病和弥漫大 B 细胞淋巴瘤，延长了患者的生存期和缓解期，对部分标准治疗失败的患者也有效[1]。

在血液瘤领域取得了巨大成功的CAR-T疗法在全球已经有8款药物获批上市，适应症均为血液瘤，显著延长了患者的生存期，表现出极强的应用前景和价值。最为人熟知的案例就是女孩Emily，在诊断出白血病后，经历两次复发，在参与了CAR-T临床试验治疗后，体内的癌细胞全都消失了，2022年已是她无癌生活的第十年。

只对血液系统肿瘤有效？CAR-T何时能用于实体瘤？

然而令广大肿瘤患者叹息的是，迄今为止，CAR-T 疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤，还没有治疗实体肿瘤成功的案例。

CAR-T细胞在治疗实体瘤方面仍然存在很多困难，这主要是因为实体瘤缺乏肿瘤特异性抗原，即使选择了合适的肿瘤靶抗原，CAR-T细胞也很难靶向运输至肿瘤组织[2]，且 CAR-T 细胞也无法长期有效地在宿主体内增殖[3]；此外，即使 CAR-T 细胞可以到达肿瘤组织，肿瘤免疫微环境也会抑制T细胞对肿瘤细胞的作用，抑制CAR-T细胞的克隆[4]。上述因素整体影响了 CAR-T 细胞在实体瘤中的疗效。

尽管困难重重，科研人员仍对CAR-T疗法治疗实体瘤充满期待，并在一步步破解难题。目前，已经寻找到一些可以突破瓶颈的方法，采用溶瘤病毒与CAR-T联合就是一种新型策略。

溶瘤病毒可选择性感染肿瘤细胞，最终通过裂解肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原，或者通过表达外源基因来激发机体抗肿瘤免疫反应。溶瘤病毒可以通过对病毒载体进行修饰，使目的基因定向表达，特异性增强抗肿瘤免疫，在治疗实体瘤的研究中发挥重要作用[5]。

妙佑医学研发新策略：将溶瘤病毒装载在CAR-T细胞上！

近期来自于美国妙佑医疗国际(Mayo Clinic)的Richard Vile 博士团队为CAR-T疗法治疗实体瘤带来了新希望。这是一项突破性的研究：溶瘤病毒介导的双重特异性CAR-T细胞扩增可提高小鼠实体瘤的疗效。

妙佑医疗国际简介：妙佑医疗国际（Mayo clinic），是全美规模最大、设备最先进的综合性医疗体系。刚刚于《美国新闻与世界报道》最新发布的2022-2023年度“全美最佳医院排名”综合排行榜中蝉联桂冠，这也是自2016年以来，妙佑医疗国际第7次蝉联全美最佳医院排行榜榜首，其中呼吸科和肺外科在专科中排名第一。其下的CAR-T细胞治疗项目，于2017年10月获得了美国食品药品监督管理局的批准，正在进行多项CAR-T临床试验。

该研究于美国时间4月13日，发表在《Science Translational Medicine》（《科学转化医学》）上。

杂志官网截图

与以往的联合用法不同，妙佑的研究人员是将溶瘤病毒装载在CAR-T细胞上，将这些细胞设计成可以在癌细胞上寻找抗原。

研究表明，CAR-T细胞可以将溶瘤病毒递送至肿瘤病灶。随后病毒可以渗透肿瘤细胞，进行复制，使肿瘤细胞破裂，并激发有效的免疫反应。

治疗黑色素瘤小鼠模型，长期治愈率达85.7%!

妙佑医疗国际的Richard Vile 博士表示：这种方法可以让溶瘤病毒和CAR-T细胞杀死肿瘤细胞，并将肿瘤病灶变成一个有炎症的环境，激发患者自身的免疫系统攻击肿瘤[6]。

这一策略成功地解决了CAR-T治疗实体瘤的两个难点：

一是，溶瘤病毒可以破坏一些实体瘤用来躲避免疫系统攻击的分子屏障。

二是，病毒可以侵入癌细胞的核心——这对于免疫细胞来说几乎是不可能完成的任务，因为免疫细胞往往会在侵入过程中失去能力。

研究人员将该策略用于治疗构建的黑色素瘤小鼠模型，观测疗效。在接受治疗的7只黑色素瘤小鼠中，6只小鼠以无肿瘤、治愈状态存活至60天，长期治愈率达到了85.7%[7]!

这证明了联合疗法可以有效提升实体瘤的治愈率，且不会造成明显的毒副作用，搭载了溶瘤病毒的CAR-T细胞还可以形成长期的保护，预防肿瘤复发。

随后妙佑的研究人员用这种新型的联合疗法治疗侵袭性脑瘤模型小鼠，80%以上的小鼠被治愈，表明该联合治疗策略不受肿瘤位置的影响，即便是脑部肿瘤，也能被很好地治疗。

CAR-T治疗肺癌指日可待，还有多重疗法可供选择

“希望我们能够在一两年内将这种新策略纳入临床试验，”Richard Vile 博士说。“通过在妙佑医学中心进行这样的试验，未来有希望看到CAR-T细胞疗法在治疗不同类型的实体瘤时进一步增强疗效。”

尽管CAR-T细胞疗法暂时还不能完全临床应用于肺癌治疗，不过已有众多研究者在 CAR-T 细胞治疗非小细胞肺癌方面进行了深入探索，并在基础医学和临床前研究中取得了可喜的初步成果[8]。

这项来自妙佑医疗国际的研究让我们看到了CAR-T治疗肺癌的可能性，也让我们更加期待后续的临床疗效。

虽然CAR-T细胞疗法还不能用于肺癌患者，不过关于肺癌的诊疗手段与日俱进，从手术治疗到放化疗；从靶向治疗到免疫治疗；以及各种联合治疗方案，都为肺癌患者们带来了希望。

与此同时，患者们也在寻求更优质、更适合自己的医疗环境与治疗手段，如联合国内外的医疗力量，或是参与最新的临床试验。如上文中提及的妙佑医疗国际中心，其癌症护理是由妙佑医疗国际癌症中心提供，该中心被美国国家癌症研究所认定为综合性的癌症中心，并得到了美国外科医师学会癌症委员会的认可——该委员会负责对提供全面和多学科护理的优质癌症治疗项目进行认证。

通过妙佑医疗国际癌症中心和肿瘤学临床试验联盟等研究合作机构，癌症患者可以在病情允许的情况下参与最新的肺癌临床试验。

我们也期待，除了CAR-T疗法外，未来还有更精准、更个体化的新型治疗可以为所有肿瘤患者带去更长的生存期和更好的生活质量。

文章转载自【肺癌康复圈】

参考资料：
[1] Pehlivan KC，Duncan BB，Lee DW． CAＲ-T cell therapy for acute lymphoblastic leukemia: Transforming the treatment of relapsed and refractory disease［J］． Curr Hematol Malig Ｒep，2018，13 ( 5 ) : 396-406．
[2] Pule MA, Savoldo B, Myers GD, et al. Virus- specific T cells engineered to coexpress tumor- specific receptors:persistence and antitumor activity in individuals with neu?roblastoma[J]. Nat Med, 2008, 14(11): 1264-1270.
[3] Gargett T, Yu W, Dotti G, et al. GD2-specific CAR T cells undergo potent activation and deletion following antigen encounter but can be protected from activation- inducedcell death by PD- 1 blockade[J]. Mol Ther, 2016, 24(6):1135-1149.
[4] Scarfò I, Maus MV. Current approaches to increase CAR T cell potency in solid tumors: targeting the tumor micro?environment[J]. J Immunother Cancer, 2017, 21: 28.
[5] Bommareddy P K, Shettigar M, Kaufman H L. Integrating oncolytic viruses in combination cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol, 2018, 18(8): 498-513
[6] https://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/mayo-clinic-researchers-load-car-t-cells-with-oncolytic-virus-to-treat-solid-cancer-tumors/
[7] Oncolytic virus–mediated expansion of dual-specific CAR T cells improves efficacy against solid tumors in mice | Science Translational Medicine
[8]孟献影, 蒋敬庭.中国肿瘤生物治疗杂志: CAR-T细胞治疗非小细胞肺癌的研究进展. 2022,29,(3):258-262.

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