研究提出了在自身免疫性疾病或炎症性疾病中操纵T细胞迁移的方法

互推小编 2023-06-01

成熟的T细胞抛出管状突起，以避免被高速冲刷的血液冲走。随着它们轻轻地滚动，系绳松开后系绳松弛并像套索一样向前甩起以获得新的牵引力。图片来源：La Jolla过敏和免疫学研究所Michael Abadier博士

为了根除病原体或抵抗炎症，免疫系统的细胞经常快速流向外周疾病部位，例如皮肤，肠道或肺部。因此，免疫学家的目标是确定分子的所有组成部分，这些分子不仅可以保持快速移动的免疫细胞，还可以让它们接触发炎的组织。

现在，由拉霍亚过敏和免疫学研究所（LJI）研究员Klaus Ley领导的研究小组报告说，辅助T细胞使用膜突出物向发炎组织移动，这些膜突出物稳定它们并为脉管系统提供牵引力。使用高分辨率显微镜和全球分子分析，该团队表明，未成熟的T细胞缺乏这些突起，但成熟的T细胞开启基因表达程序，以创建材料来构建它们。

这项工作于2017年12月26日发表在Cell Reports上，提供了一系列全新的因素，可用于调节癌症和自身免疫疾病等多种疾病的免疫反应。

“未成熟的T细胞仍然存在于淋巴器官中，无法进入感染部位，”Lej说，他是LJI炎症生物学部的教授兼负责人。“为了达到他们的目标，T细胞必须首先获得迁移行为所必需的生物力学特性。我们现在知道他们通过部署类似于我们之前在称为中性粒细胞的细胞中发现的策略来做到这一点。”

具体来说，在2012年莱伊的一个小组中，在自然界报道称，称为中性粒细胞的白细胞会抛出管状突起以固定自己，避免被高速冲刷的血液冲走。随着中性粒细胞轻轻地滚动，系绳松开后系绳松弛并像套索一样向前甩起以获得新的牵引力并减慢它们的速度。这项新工作展示了多种类型的成熟T细胞，它们与中性粒细胞不同，是适应性免疫系统的一部分，还发芽系绳和吊索以帮助它们迁移到目标。这些T细胞包括所谓的Th2和Th27 T 辅助细胞，它们“帮助”其他细胞产生免疫反应，而调节细胞则称为Tregs。

该小组使用显微镜技术使用设计用于携带荧光标记物的T细胞来拍摄这些事件。结果是成熟的红色发光T细胞在人造表面或活体小鼠肌肉上滚动的高分辨率视频。使用显微镜技术Ley公司于2010年开发并称为定量动态足迹纳米显微镜获得的这些胶片显示，即使在快速流体流动下，成熟的T细胞也能设法铺设多个系绳，然后将它们向前摆动。相比之下，未成熟的T细胞保持没有突起并且滚动不良，显然不能进行这种类型的细胞下垂。

延伸突起显然允许辅助T细胞稳定地滚动，调节它们的速度，然后迁移到炎症部位。这种突出对于这种基本行为是必要的，立即表明临床应用 - 即，通过操纵细胞导航脉管系统的程度，T细胞反应可以改善或受损。

新研究还报道，与其小鼠细胞对应物一样，成熟的人类T细胞发芽可比的“系绳和吊带状”突起在表面上稳定地滚动，这一事实支撑了这种可能性。

最后，为了确定可以在基于T细胞的疗法中使用的因子，该小组对开启或关闭的基因进行了全面分析，因为天然T细胞获得了系绳和吊带形成能力。随着幼稚T细胞成熟到迁移细胞，数千个基因表现出表达的变化，Ley实验室现在正在积极研究最直接参与突起形成的那些。

“许多这些基因编码构成细胞内部框架或细胞骨架的因子，或参与细胞入侵，”莱伊说。“这是有道理的，因为如果细胞放出电缆将它们固定到位，电缆必须含有完整性所必需的蛋白质结构。敲除这些蛋白质可能会阻止T细胞迁移。”

Ley实验室已经在使用当前分析中确定的目标来编写故事的下一章，其中一章与牛皮癣相关。牛皮癣是一种自身免疫性皮肤病，与大多数自身免疫性疾病一样，当T细胞不适当地动员起来攻击自己的组织时，会出现这种情况。“在筛选中，我们发现细胞骨架蛋白在迁移的T细胞中上调，”Ley说。“我们已经有证据表明，如果你干扰这种蛋白质，牛皮癣就不那么严重了。” 在小鼠研究中鉴定的这种有希望的候选者将成为针对人类疾病的未来研究的主题。

临床上，反过来也是可能的，正如免疫疗法所示，旨在加速患者的免疫系统以对抗癌症。“现在正在设计细胞毒性T细胞和T辅助细胞以根除肿瘤，”Ley说。“我们的研究表明，对这些T 细胞进行基因表达的额外操作可以通过促进肿瘤组织的归巢来提高治疗效果。这些方法需要更多的工作来确定哪些基因对于高效滚动，系绳形成和免疫细胞募集至关重要。”#清风计划#