用于免疫介导的杀死HER2 +乳腺癌细胞的T细胞双特异性抗体

工程化的双特异性抗体靶向p95HER2（蓝色片段），其是恶性乳腺癌细胞（褐色）所特有的。因此，抗体可以将T细胞（蓝细胞）引导至癌细胞而不攻击健康的乳腺上皮细胞（粉红色）。图片来源：Vall d'Hebron肿瘤研究所（VHIO）

不久前，针对癌症的免疫治疗被定位为一种新兴的甚至是有希望的治疗方法，但不是一种具有良好记录的治疗方法。然而，今天，不同肿瘤类型的新型免疫治疗剂，无论是单一疗法还是联合使用，正日益成为最具创新性和最强大的抗癌策略之一。

确保这些新疗法实现其真正潜力的主要挑战之一是成功地使免疫系统仅对不包括所有健康组织的肿瘤细胞发起攻击。到现在为止。

由Vall d'Hebron肿瘤研究所（VHIO）临床前研究主任JoaquínArribas领导的研究，ICREA教授和肿瘤学生物医学研究网络中心（CIBERONC）的科学主任，已将这一障碍变为治疗机会。

发表在科学转化医学的研究，首先由艾琳里乌斯-鲁伊兹，VHIO的成长研究生因素小组共同撰写，揭示了p95HER2-T细胞双特异性抗体（TCB）可以成功引导免疫细胞，称为淋巴细胞，直接到癌细胞的靶向杀伤。

由于p95HER2蛋白仅位于肿瘤细胞中，因此可实现这种直接递送。代表一种新的治疗途径和对已停止对当前疗法作出反应的患者的新希望，这种新的基于免疫的方法可用于通过其对癌细胞的专门靶向来解决某些HER2 +乳腺癌。

p95HER2-TCB：指导免疫系统靶向杀死HER2阳性乳腺癌细胞

T细胞双特异性抗体构成了利用免疫系统来发挥其抗癌反应的有希望的方法，并且代表了当前针对癌症的阿森纳的越来越有价值的补充。它们不仅具有高度特异性，而且还可以在成千上万的蛋白质中磨合，在这种特殊情况下，p95HER2。

此外，每个抗体分子具有含有两个蛋白质结合位点的二分结构。这意味着它们可以同时附着于免疫细胞和癌细胞，并将淋巴细胞直接携带到恶性细胞中，以便随后进行破坏。

p95HER2-TCB作为磁铁将病人的免疫系统仅吸引到肿瘤细胞，通过直接攻击这些细胞而不影响正常细胞，实现了靶向反应。“免疫系统具有抵抗播散性疾病的天然能力。为了更有效地做到这一点，必须更好地识别并对抗恶性细胞。虽然双特异性抗体的设计就是为了做到这一点，但它们常常使T细胞发育健康其中，“该研究的通讯作者JoaquínArribas解释道。

他继续说道，“由于p95HER2-TCB和p95HER2在肿瘤细胞中的独特位置的独特特性，我们已经实现了免疫疗法的'送货上门'。我们的研究结果代表了确保免疫系统成功实现的重要一步它强大的抗癌作用。“

用于癌症的免疫疗法在转移性疾病的治疗中证明越来越有效。通常，晚期和转移性癌症最终会对不同的治疗线产生抗性。当患者最终停止对当前疗法作出反应，导致癌细胞扩散时，他们几乎没有可用的治疗选择。

虽然免疫系统代表了阻止疾病传播的有力武器，但它只能通过识别和发动对恶性细胞的攻击来有效地实现这一目标。“我们研究结果的真正附加值是双特异性抗体p95HER2-TCB将淋巴细胞专门导向携带p95HER2的肿瘤细胞，”该研究的第一作者Irene Rius Ruiz说。

大约10％的HER2阳性乳腺癌患者表达p95HER2可以从这种新策略中受益。

“虽然我们的方法只能扩展到HER2阳性疾病患者的相对较小的一部分，但对于那些能够获益的人来说，其益处可能是显着的。通过更精确地将新疗法与特定患者群体相匹配，我们越来越接近为了实现肿瘤学中精准医学的真正承诺，“Irene Rius Ruiz说。

用T细胞双特异性抗体（TCB）处理p95HER2片段减少了HER2阳性乳腺癌小鼠模型中的肿瘤生长（有色切片）。图片来源：I。Rius Ruiz等，Science Translational Medicine（2018）

这些研究结果是VHIO十年研究的成果，首先是JoaquínArribas小组对p95HER2蛋白的鉴定，该蛋白最初用作生物标志物，用于鉴定不再符合标准的HER2阳性乳腺癌患者亚组。疗法。

他们后来发现这种蛋白质仅存在于肿瘤细胞表面而不是健康细胞，导致了特定靶向治疗的发展。

作为推进建模系统的领先参考，VHIO致力于提供所需的预测数据，以便在进入诊所之前可靠地告知创新药物的临床开发和证据再现性。

VHIO的生长因子组专注于更准确地建模抗肿瘤免疫治疗策略，并产生了人源化的患者衍生异种移植模型（Hu PDXs），其中人类免疫系统建立在免疫缺陷小鼠中。这些实验模型在验证p95HER2-T细胞双特异性抗体的功效方面具有非常重要的价值。

现在已经完成了临床前的发展阶段，Arribas的团队将寻求推进治疗，以便可以在人体内进行治疗以进行临床试验。接下来的步骤还将包括开发针对p95HER2的其他疗法，例如抗体 - 药物缀合物或嵌合抗原受体（CAR）。

“这些未来的治疗方法可能与p95HER2-TCB一样有效和安全。我们相信，我们的研究结果将通过p95HER2以不同的方式对恶性细胞进行独家靶向，”JoaquínArribas总结道。

VHIO的纯粹多学科和转化研究模型的反思，其几个临床前，转化和临床小组以及属于CIBERONC的同事在这项研究中进行了合作。

该项目还依赖于Vall d'Hebron大学医院的其他医生 - 科学家和肿瘤学专业人员以及Vall d'Hebron巴塞罗那医院校区内的参与。#清风计划#

更多信息： I。Rius Ruiz等人，“用于乳腺癌治疗的p95HER2-T细胞双特异性抗体”，Science Translational Medicine（2018）。stm.sciencemag.org/lookup/doi/ ... scitranslmed.aat1445

期刊信息： 科学转化医学

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