多黏菌素肾毒性，褪黑素可以预防吗？

互推小编 2023-05-17

编者按：多黏菌素可用于治疗碳青霉烯耐药的细菌感染，但急性肾损伤（AKI）的发生率高达近40%[1]。动物实验已证明褪黑素可使多黏菌素的肾毒性降低[2]，尚缺乏临床试验提供的证据。一项来自巴西的单中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验探索了褪黑素对静脉注射多黏菌素B人群AKI发生率的影响[3]。

研究简介

该试验由巴西研究者发起，入组标准为年满18周岁且在48小时内静脉注射多黏菌素B的患者，以1:1的比例随机分配至每天服用30 mg褪黑素组或安慰剂组。第一次多黏菌素B给药后，在第2、4和7天收集尿液样本，并通过酶联免疫吸附法（ELISA）评估肾损伤分子水平（KIM-1）[4-5]。主要结局为多黏菌素B治疗期间AKI的发生率，次要结局和亚组分析为探索性研究。

该研究在2018年10月1日至2021年6月15日共筛选1074例患者，最终入组88例（44例接受褪黑素治疗，44例接受安慰剂治疗）。2021年COVID-19大流行高峰期间，因巴西多黏菌素B严重短缺而提前结束试验。褪黑素组和安慰剂组的中位治疗持续时间分别为9天（IQR，6.5~13.0）和8天（IQR，6~12.5）。每组中有17/44（38.6%）例患者接受其他肾毒性药物，褪黑素组和安慰剂组的中位持续时间分别为7天（IQR，3~10.5）和7天（IQR，3~13.8），P=0.82。

患者的平均年龄为63.6±17.3岁，男性占比60.2%，共有46/88例（52.3%）随访期间发生AKI，中位时间为4天（IQR，2~7）。意向治疗分析中，褪黑素组和安慰剂组均有23/44（52.3%）例患者发生AKI，褪黑素组和安慰剂组的AKI发生率无组间差异（81.9/1000 vs. 77.4/1000患者天，P=0.78）。符合方案分析中，褪黑素组13/30（43.3%）例发生AKI，安慰剂组有21/36（58.3%）例，AKI发生率也无组间差异（69.5/1000 vs. 113.5/1000患者天，P=0.44）。组间肾功能衰竭无差异（18.2% vs. 20.5%，P=0.68）；30天内死亡无组间差异（22.7% vs. 13.6%，P=0.24）。

△褪黑素组和安慰剂组急性肾损伤的发生率

亚组分析发现，23/88（26.1%）例患者基线eGFR≥60 ml/min：褪黑素组有5/10（50.0%）例发生AKI，安慰剂组有8/13（61.5%）例，组间无差异（HR=0.84，P=0.76）。57（64.8%）例患者年龄≥60岁：褪黑素组20/30（66.7%）例发生AKI，安慰剂组14/27（51.9%）例，组间无差异（HR=1.47，P=0.28）。共报告7/88（8.0%）例不良事件，均为I级症状。Cox回归模型分析同样证实各组间AKI发生率没有显著差异。

总结点评

这项关于多黏菌素B治疗的临床研究表明，每天服用30 mg褪黑素与AKI发生率降低无关。调整后的多变量模型同样证实各组间AKI发生率没有显著差异。而且肾功能衰竭的发生率、30天死亡率以及尿液KIM-1水平变化等次要结局方面也无统计学显著差异。

这项研究首次在人体中评估了患者多黏菌素B治疗期间，褪黑素对AKI发生率的影响。临床试验的荟萃分析表明，褪黑素的总抗氧化能力在每天剂量高于30 mg时仅略有增加[6]。该研究中每天服用30 mg褪黑素为安全剂量，而在临床前研究的褪黑素剂量比该研究高出约3倍[2,7]，可能由于给药方式和剂量的不同而产生显著差异。

虽然临床前研究表明抗氧化药物具有肾毒性保护作用[2]，但临床试验却得出了并不一致的结果。目前仅有一项回顾性研究表明褪黑素有效，即在万古霉素治疗期间接受每天3~5 mg褪黑素，患者AKI率降低63%[8]。由于多黏菌素B仍具有药用价值，因此应进一步测试其他抗氧化应激药物或联合策略。

参考文献

1. F. Wagenlehner, E. Lucenteforte, F. Pea, A. Soriano, L. Tavoschi, V.R. Steele, et al. Systematic review on estimated rates of nephrotoxicity and neurotoxicity in patients treated with polymyxins. Clinical Microbiology and Infection, 27 (5) (2021 May), pp. 671-686, 10.1016/j.cmi.2020.12.009

2. J.M. Yousef, G. Chen, P.A. Hill, R.L. Nation, J. Li. Melatonin Attenuates Colistin-Induced Nephrotoxicity in Rats. Antimicrob Agents Chemother, 55 (9) (2011 Sep), pp. 4044-4049, 10.1128/AAC.00328-11

3. Rigatto MH, Bergo P, Baldissera G, et al. Melatonin for prevention of acute kidney injury in patients treated with intravenous polymyxin B: a double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial [published online ahead of print, 2022 Dec 28]. Clin Microbiol Infect. 2022;S1198-743X(22)00641-3. doi:10.1016/j.cmi.2022.12.017

4. N.M. Panduru, M. Saraheimo, C. Forsblom, L.M. Thorn, D. Gordin, J. Wadén, et al. Urinary Adiponectin Is an Independent Predictor of Progression to End-Stage Renal Disease in Patients With Type 1 Diabetes and Diabetic Nephropathy. Diabetes Care, 38 (5) (2015 May 1), pp. 883-890, 10.2337/dc14-2276

5. V.S. Vaidya, V. Ramirez, T. Ichimura, N.A. Bobadilla, J v Bonventre. Urinary kidney injury molecule-1: a sensitive quantitative biomarker for early detection of kidney tubular injury. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 290 (2) (2006 Feb), pp. F517-F529, 10.1152/ajprenal.00291.2005

6. M. Zarezadeh, M. Barzegari, B. Aghapour, S. Adeli, F. Khademi, V. Musazadeh, et al. Melatonin effectiveness in amelioration of oxidative stress and strengthening of antioxidant defense system: Findings from a systematic review and dose–response meta-analysis of controlled clinical trials. Clin Nutr ESPEN, 48 (2022 Apr), pp. 109-120, 10.1016/j.clnesp.2022.01.038

7. A. Nair, S. Jacob. A simple practice guide for dose conversion between animals and humans. J Basic Clin Pharm, 7 (2) (2016), p. 27, 10.4103/0976-0105.177703

8. T.S. Hong, K. Briscese, M. Yuan, K. Deshpande, L.M. Aleksunes, L. Brunetti. Renoprotective Effects of Melatonin against Vancomycin-Related Acute Kidney Injury in Hospitalized Patients: a Retrospective Cohort Study. Antimicrob Agents Chemother (9) (2021 Aug 17), p. 65, 10.1128/AAC.00462-21

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