III型胶原蛋白：基因和蛋白结构，组织分布和相关疾病综述（四）

互推小编 2023-12-01

COL3A1表达的调控

一些证据表明COL3A1的表达也在转录后水平上受到调节。参与COL3A1表达调控的生物学途径包括转化生长因子(TGF) β1、Wnt/β-catenin、p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。这些研究对于开发不同器官纤维化的新治疗策略具有重要意义(见6.3节)。

一些研究表明，缺氧会改变III型胶原蛋白的表达。Duval等(2009)研究表明，缺氧导致培养的软骨细胞中Col3a1 mRNA和蛋白水平降低。当使用缺氧诱导因子1 (HIF-1)的瞬时表达时，也看到了类似的反应，作者认为这种作用是由HIF-1介导的。Zhang 等在缺氧条件下使用培养的大鼠肺微血管内皮细胞时发现了相反的结果。在这个实验系统中，缺氧导致Col3a1的mRNA水平升高。

Samokhin等人(2018)使用计算机方法研究了人肺动脉高压中的分子相互作用，并生成了一个由对肺纤维化重要的蛋白质相互作用组成的“纤维体”(Samokhin等人，2018)。接下来，他们将已知受醛固酮调节的基因整合到这个网络中。这项硅分析结果确定NEDD9是调节导致肺纤维化、血管重塑和肺动脉高压的基因表达的关键分子。然后，作者通过实验验证了这一发现，并证明缺氧增加了人肺动脉内皮细胞中NEDD9和COL3A1的表达，并且这与TGFβ1信号传导无关。缺氧条件下缺乏NEDD9的小鼠Col3a1含量降低，右心室收缩压降低。他们得出结论，NEDD9靶向COL3A1促进内皮纤维化和肺动脉高压，NEDD9中半胱氨酸残基的氧化修饰和外泌体的旁分泌信号是导致这一现象的两个机制。

在缺氧、损伤或代谢应激的反应中，细胞释放腺苷，一种由ATP和ADP产生的嘌呤。Shaikh等人(2016)表明，在人皮肤成纤维细胞中，腺苷通过其受体起作用，并通过典型和非典型Wnt/β-catenin信号通路刺激COL3A1表达趣的是，在这个实验系统中，Wnt/β-catenin通路不参与I型胶原的表达。

Kilic等人(2011)在小鼠模型中研究导致慢性过敏性气道炎症的潜在机制时发现，一种名为神经生长因子（ngf）的蛋白质诱导了III型胶原蛋白的表达(Kilic等人，2011)。用抗神经生长因子的抗体对小鼠进行治疗，阻止了这种诱导。神经生长因子通过MAPK通路发出信号。在小鼠肺成纤维细胞中抑制该途径可阻止神经生长因子诱导COL3A1表达。

表皮生长因子(EGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF);也称为FGF2)通过MAPK信号增强人皮肤成纤维细胞中COL3A1 mRNA和蛋白的表达。Mi等人(2018)利用人羊膜成纤维细胞培养物和羊膜组织外植体证明，皮质醇会降低COL3A1蛋白，但不会降低mRNA水平(Mi等人，2018)。进一步的研究表明，蛋白质水平的降低可能是由于泛素-蛋白酶体途径介导的降解。元等等。(2018)用TGFβ1处理培养的人皮肤成纤维细胞，发现COL3A1 mRNA水平升高(Yuan et al.， 2018)。

Chen等人(2018)研究了长链非编码RNAs (lncRNAs)在增生性疤痕中的作用，发现其中一种lncRNA的水平较低(Chen等人，2018)。在培养的皮肤成纤维细胞中，过表达相同的lncRNA可降低COL3A1 mRNA水平。

Thiele等人(2004)发现了两种mRNA结合蛋白，称为异质核核糖核蛋白(hnRNP) A1和K，它们与COL3A1 mRNA的3'UTR序列结合。他们的实验表明，hnRNP K稳定了col3a1 mRNA，从而导致表达增加。他们还发现TGFβ1激活了这些hnRNPs的合成以及心脏成纤维细胞中III型胶原的合成。其他研究表明，对TGFβ1的反应因细胞的胚胎起源而异;因此，不可能说其他血管床的调节机制是否相同。